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           3 SGLT2 抑制剂治疗 T2DM 合并冠心病的作用机制                       肌能量代谢与细胞内信号传导等生理过程中发挥重要作用                   ［45］ 。
           3.1 改善心肌能量供需失衡 冠状动脉粥样硬化导致冠状动                        由于冠心病或其他病因导致心力衰竭发生后，心肌细胞中参
                                                                            +
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           脉狭窄或阻塞是冠心病主要发病机制，其本质是由于冠状动                          与离子转运的 Na /H 交换蛋白 1（NHE1）活性上调，使心肌
                                                                       +
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           脉血流减少或中断引起心肌能量供需失衡，从而产生胸痛或                          细胞内 Na 和 Ca 水平上升，可引起心肌收缩功能障碍与心
           胸闷症状。正常生理状态下，心肌供能物质三磷酸腺苷（ATP）                       电活动稳定性下降。SGLT2 抑制剂可通过抑制 NHE1 活性，
                                                                              +
                                                                                                        2+
                                                                                   2+
           主要源于脂肪酸的氧化，但脂肪酸氧化相对于葡萄糖的利用                          降低心肌细胞内 Na 和 Ca 水平，增加线粒体内 Ca 水平，
           需要更多的氧参与，该代谢途径可进一步加重冠心病患者心                          进而发挥心脏保护作用        ［42］ 。BAARTSCHEER 等 ［46］ 在动物实
           肌缺氧情况。由于 T2DM 患者常存在不同程度的胰岛素分泌                       验中也得出了相似的结论，其发现恩格列净可抑制离体兔和
                                                                                               +
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           不足或胰岛素抵抗，机体脂肪合成减少，脂肪分解作用增强，                         大鼠心肌细胞 NHE1 活性，使细胞内 Na 和 Ca 水平降低，
                                                                              2+
           体内游离脂肪酸水平随之上升，当脂肪酸水平达到饱和并超                          并增加线粒体内 Ca 水平，从而改善心肌收缩功能。随后在
           过肝脏氧化利用上限时，可引起大量酮体堆积入血，进而促                          UTHMAN 等 ［47］ 设计的心肌梗死小鼠模型试验中，SGLT2 抑
           进心肌细胞对酮体的利用        ［35］ 。有研究表明，恩格列净可提升              制剂对 NHE1 的抑制作用再次被证实。SGLT2 抑制剂对 NHE1
           T2DM 合并心肌梗死患者血清酮体水平，进而改善心肌能量代                       的抑制作用可能是其发挥心血管保护功能的机制之一，但由
           谢 ［36］ 。同时 FERRANNINI 等 ［37］ 也认为，SGLT2 抑制剂产         于该结论目前仅限于动物实验，存在一定局限性，仍需要更
           生的心肌保护作用可能是源于心肌能量代谢过程中酮体的形                          多研究进一步明确。
           成增加所致。在动物试验中，SANTOS-GALLEGO 等            ［38-39］ 发  3.4 改善冠状动脉微循环 心脏微血管内皮细胞（CMEC）
           现恩格列净可增加猪的梗死心肌对酮体的利用，并可以有效                          是参与冠状动脉微循环组成的重要成分，其结构与功能的完
           减少乳酸等代谢产物堆积，改善梗死心肌能量代谢失衡。除                          整性直接影响冠状动脉血流储备与心肌灌注               ［48］ 。在 T2DM 患
           影响酮体生成外，SGLT2 抑制剂还可通过增加尿糖排泄，进                       者中，长期存在的血糖代谢紊乱可导致 CMEC 结构受损，从
           而抑制因肾脏对葡萄糖重吸收过多继发的胰岛素过度分泌，                          而引起冠状动脉微循环障碍         ［49］ 。有研究发现，恩格列净可提
           减少脂肪合成，促进脂肪分解，有助于减轻体质量，改善机                          升糖尿病小鼠 CMEC 存活率，改善血管内皮功能与冠状动脉
           体胰岛素抵抗，对糖尿病患者体内胰岛素与升糖激素水平失                          微循环  ［50］ 。另有研究表明，恩格列净可能通过激活腺苷酸活
           衡存在一定调节作用，进而改善心肌细胞能量代谢                 ［40］ 。另一     化蛋白激酶（AMPK）／动力相关蛋白 1（Drp1）信号通路，
           方面，SGLT2 抑制剂可减少原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收，                      抑制由糖尿病引起的线粒体氧化应激所致的CMEC凋亡衰老，
           产生渗透性利尿作用以减轻心脏前负荷，并同时通过降低血                          进而改善冠状动脉微循环。冠状动脉微循环障碍是冠心病的
           压、改善外周血管硬化与弹性以减轻心脏后负荷，从而降低                          重要发病机制之一，冠状动脉造影作为目前诊断与评估冠心
           心肌氧耗，具有利尿剂类似效应           ［8］ 。                      病病情的最佳检查手段，其对冠状动脉大血管结构显影充分，
           3.2 延缓心肌重塑 急性冠脉综合征（ACS）是由急性心肌                       但大血管只占冠状动脉整体循环的 5%，剩余 95% 的冠状动
           缺血引发的一组临床综合征，是冠心病中最严重的类型，包                          脉微循环仍处在诊断“盲区”，且冠状动脉微循环承担着冠
           括 ST 段抬高型心肌梗死、非 ST 段抬高型心肌梗死、不稳定                     状动脉大部分血流储备，是心肌重要的代谢场所。SGLT2 抑
           型心绞痛 3 种  ［41］ 。其中前两者的远期预后及死亡率，与心肌                  制剂的冠状动脉微循环改善作用，对冠状动脉造影结果阴性
           梗死后心肌重塑造成的心功能恶化与心电活动不稳定密切相                          但心肌缺血症状反复发作的患者，可能是另一个有效的治疗
           关。心肌重塑是心肌发生炎性反应后纤维化修复的过程，巨                          手段。
           噬细胞在此过程中发挥重要调节作用，其中 M1 巨噬细胞参与                       3.5 抑制炎性反应 ASCVD 实质上属于一种炎性反应性疾
           促炎与诱导心肌纤维化，M2 巨噬细胞则拮抗这一作用                  ［42］ 。   病，炎性反应的激活参与动脉粥样硬化的形成过程，并介导
           有研究发现，恩格列净可活化糖尿病小鼠体内 M2 巨噬细胞，                       参与冠状动脉粥样斑块的易损和破裂，诱发急性冠状动脉事
           抑制心肌成纤维细胞分化，减少胶原纤维合成，从而发挥抗                          件的发生   ［51］ 。同时也有观点认为，糖尿病患者 CVD 的发生
           心肌纤维化作用     ［43］ 。另有动物实验证明，达格列净可以显著                 与进展，直接受到全身炎性反应与氧化应激的影响                    ［9］ 。研
           提升心肌梗死后大鼠体内 M2 巨噬细胞水平，减少超氧化物的                       究发现，SGLT2 抑制剂可降低啮齿类糖尿病模型体内炎性因
           生成，抑制成肌纤维细胞浸润和心肌纤维化               ［44］ 。该动物模型       子白介素６（IL-6）、单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）和细
           实验所选取对象均为正常血糖大鼠，这提示了 SGLT2 抑制剂                      胞间黏附分子 1 的表达。同样是动物实验，NASIRI-ANSARI
           的抗心肌纤维化作用并非依赖影响血糖而直接源于药物本身，                         等 ［52］ 发现卡格列净可降低小鼠体内 MCP-1 和血管细胞间黏
           为扩大 SGLT2 抑制剂的应用范围提供了潜在依据。如何有效                      附分子 1 的 mRNA 表达水平，并能有效减缓经高脂喂养的小
           抑制心肌重塑与心肌纤维化是心肌梗死发生后需要重点解决                          鼠动脉粥样硬化的进程。在 T2DM 患者中，MANCINI 等              ［53］
           的难题，β 受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）                       发现卡格列净可通过激活 AMPK 通路抑制内皮细胞 IL-6 和
           / 血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物在延缓心肌重塑的治                       MCP-1 的分泌。除减少炎性因子表达与分泌外，还有研究表
           疗作用上已被广泛认可，而 SGLT2 抑制剂的出现可能为抗心                      明 SGLT2 抑制剂可抑制单核巨噬细胞的趋化浸润作用，从而
           肌重塑的临床治疗指引了全新的方向。                                   延缓动脉粥样硬化的进展，提高粥样斑块的稳定性，这进一
                                                    2+
                                               +
           3.3 稳定心肌细胞离子活动 心肌细胞内 Na 和 Ca 水平的                    步提示 SGLT2 抑制剂的抗炎作用对糖尿病心血管并发症有
           稳定与平衡在维持心脏收缩与舒张功能、正常心脏节律、心                          益 ［54-55］ 。随着冠心病病理生理研究领域的深入发展，其发病
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