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           障碍、氧化应激过度激活及内源性一氧化氮生成减少                  ［13-15］ 。  其中合并 ASCVD 患者占 65.6%，其余为非 ASCVD 但存在多
           该过程可加速冠状动脉粥样硬化进展，还可导致冠状动脉微                          种心血管危险因素的患者，如吸烟、高血压、肥胖等。上述
           血管稀疏或功能障碍，从而使冠状动脉血流量减少，诱发心                          患者被随机分为观察组（卡格列净组）或安慰剂组，卡格列
           肌缺血及心血管事件发生         ［16］ 。上述机制还参与介导糖蛋白              净组给予卡格列净100 mg/d或300 mg/d治疗，中位随访时间2.4
           Ⅰ a、Ⅱ b、Ⅲ a 的表达，诱导血小板活化与聚集，增加血栓                     年，MACE 事件被选定为该试验主要终点事件。研究观察得
           形成与冠状动脉粥样斑块破裂的风险，使主要不良心血管事                          出，卡格列净组较安慰剂组 MACE 发生率降低 14%〔HR=0.86，
           件（MACE）发生率增加       ［17-19］ 。糖化血红蛋白水平是反映近            95%CI（0.75，0.97），P=0.02〕。而在次要终点方面，卡格
           2~3 个月血糖控制的指标之一，也是冠心病的重要影响因素，                       列净组 HHF 发生率较安慰剂组降低 33%〔HR=0.67，95%CI
           在 T2DM 合并冠心病患者中，其水平高低与冠状动脉病变程                       （0.52，0.87），P<0.05〕。关于卡格列净对 T2DM 合并冠心
           度呈正相关    ［20］ 。因此，在 T2DM 合并冠心病患者的临床治疗               病患者心血管保护以及降低心血管风险的作用，此后又被另
           中，良好的血糖管理与兼顾心血管保护的综合治疗非常重要。                         一项临床试验 CREDENCE 研究再次证实         ［31］ 。
           2 SGLT2 抑制剂对 T2DM 合并冠心病的影响                              2018 年美国心脏协会公布的 DECLARE 研究         ［30］ 是关于
               SGLT2 抑制剂是一种新型降糖药物，其降糖机制与传统                     达格列净的大型临床研究，其研究结果与上述两项试验存在
           降糖药物存在差异，无需依赖胰岛素释放，而是通过影响位                          一定差异。该研究共纳入 17 160 例 T2DM 患者，亚洲人群占
           于肾脏的钠 - 葡萄糖协同转运蛋白发挥降糖作用。钠 - 葡萄                      12.7%，其中包括我国患者 215 例。入组对象中合并 ASCVD
           糖协同转运蛋白主要分为 SGLT1 和 SGLT2 两类，两者在肾脏、                 的患者占 40.6%，其余患者无 ASCVD 但合并多种心血管危
           肠道及心脑器官均有分布，SGLT2 集中分布于肾近曲小管前                       险因素。两组在主要疗效终点对比分析中，达格列净组与安
           段，对原尿中约 90% 的葡萄糖发挥重吸收作用              ［21］ 。在上述      慰剂组 MACE 发生率未观察到明显差异〔HR=0.93，95%CI
           过程中，SGLT2 抑制剂可竞争性拮抗葡萄糖与 SGLT2 结合，                   （0.84，1.03），P=0.17〕。但在次要终点观察中，相较于安
           减少肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，从而大量增加尿                          慰剂组，达格列净组获得了更低的 HHF 发生率与心血管死亡
           糖排泄以此发挥降糖作用。除此之外，SGLT2 抑制剂还存在                       率〔HR=0.83，95%CI（0.73，0.95），P=0.005〕。
           降血压、减轻体质量、降低尿蛋白及血尿酸水平等作用                   ［8］ 。        为进一步扩大研究结果，美国心脏协会随后公布了
           同时高血压、肥胖、尿蛋白增加与高血尿酸水平均被证实为                          DECLARE 心肌梗死人群亚组研究         ［32］ 。该项研究显示，经达
           冠心病的危险因素      ［22-24］ ，这提示该类药物对代谢因素的改善              格列净治疗后，既往发生心肌梗死的 T2DM 患者 MACE 风险
           对冠心病患者有益。目前已有大量临床研究得出结论，SGLT2                       可 降 低 16%〔HR=0.84，95%CI（0.72，0.99），P=0.039〕。
           抑制剂发挥降糖作用的同时具有心血管保护效益，可以降低                          研究进一步发现，规律使用达格列净治疗可使该人群再发
           T2DM 患者心血管疾病（CVD）发病风险及 MACE 发生率           ［25-26］ 。   心肌梗死风险降低 22%〔HR=0.78，95%CI（0.63，0.95），
           现全球共有 6 种 SGLT2 抑制剂研发上市，分别为恩格列净、                    P<0.05〕。
           达格列净、卡格列净、伊格列净、鲁格列净以及托格列净，                              DECLARE 研究在恩格列净治疗 T2DM 合并 ASCVD 主要
           已于我国批准上市并用于临床的 SGLT2 抑制剂有恩格列净、                      终点的组间分析中虽然未得出阳性结果，但其心肌梗死人群
           卡格列净、达格列净       ［27］ 。目前关于这 3 种 SGLT2 抑制剂的          亚组研究结果提示该类药物可能具有类似冠心病二级预防作
           大 型临床研究主 要包括 EMPA-REG OUTCOME 研究           ［28］ 、   用，其意义在药物应用研究领域具有突破性。
           CANVAS 研究 ［29］ 、DECLARE 研究 ［30］ 等。                      CVD-REAL 研究  ［33］ 是第一项有关 T2DM 合并 CVD 的真
               2015 年欧洲糖尿病研究协会年会上公布的 EMPA-REG                  实世界研究，该研究共纳入了来自美国、英国、德国、挪威、
           OUTCOME 研究  ［28］ ，是关于恩格列净治疗 T2DM 合并 CVD             丹麦、瑞典 6 个国家的超过 300 000 例 T2DM 患者，通过倾向
           的大型临床随机试验。该研究共纳入 7 020 例 T2DM 合并                    性匹配得分将入组患者以 1 ∶ 1 比例分配至 SGLT2 抑制剂组和
           CVD 患者，随机分为观察组（恩格列净组）或安慰剂组，恩                        其他降糖药（oGLD）组，并对两组患者的 HHF 发生率与全因
           格列净组给予恩格列净 10 mg/d 或 25 mg/d 治疗，中位随访时               死亡率进行对比分析。在 SGLT2 抑制剂组中，52.7% 的患者
           间 3.1 年，并将非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中及心血管                      使用卡格列净，41.8% 使用达格列净，5.5% 使用恩格列净治
           死亡设定为主要复合终点。研究结果表明，恩格列净组较安                          疗。研究发现，相比于 oGLD 组，使用 SGLT2 抑制剂治疗可
           慰剂组主要复合终点风险降低 14%〔HR=0.86，95%CI（0.74，               使 T2DM 患者 HHF 发生率降低 39%〔HR=0.61，95%CI（0.51，
           0.99），P<0.05〕；同时在次要终点对比中发现，恩格列净组                    0.73），P<0.001〕，全因死亡率降低 51%〔HR=0.49，95%CI
           因心力衰竭住院（HHF）的风险较安慰剂组降低35%〔HR=0.65，                  （0.41，0.57），P<0.001〕，HHF 与全因死亡复合终点发生
           95%CI（0.50，0.85），P<0.01〕，而心血管死亡率也较安慰                率降低 46%〔HR=0.54，95%CI（0.48，0.60），P<0.001〕。
           剂组降低 38%〔HR=0.62，95%CI（0.49，0.77），P<0.01〕。              此后由美国心脏病学会发布的 CVD-REAL2 研究             ［34］ 也
               2017 年美国糖尿病学分会科学年会上公布的 CANVAS                   得出了与 CVD-REAL 研究类似的结论。上述研究结局均有力
           研究 ［29］ ，是一项关于卡格列净对 T2DM 患者心血管风险                    地证实了 SGLT2 抑制剂对 T2DM 合并冠心病具有良好的心血
           影响的临床研究，其研究设计与所得结果均与 EMPA-REG                       管保护效益，尤其在预后方面，对降低冠心病远期不良结局
           OUTCOME 研究相似。该研究共有 10 142 例 T2DM 患者入组，              发生率如 MACE 事件、HHF 及心血管死亡等存在明显作用。
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