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               阿片类药物是临床常用镇痛药，由于其易于滴定、疗效                        感性降低，可能与排便费力、排便不尽感有关                ［21-22］ 。
           确切、安全性高     ［1］ ，已被世界卫生组织列为缓解癌症疼痛的                  2 OIC 的药物治疗
           推荐药物   ［2］ 。研究表明，癌症患者根治后疼痛发生率约为                     2.1 西医治疗
           39.3%，抗癌治疗期间疼痛发生率约为 55.0%，晚期疼痛发生                    2.1.1 泻药 泻药主要分为渗透性泻药（如聚乙二醇）和刺
           率约为 66.4% ［3］ ，随着全球癌症患者数量逐年增多           ［4-5］ 及慢    激性泻药（如比沙可啶、匹可硫酸盐）。2019 版《美国胃肠
           性非癌性疼痛患者阿片类药物使用率增加              ［6］ ，可以预见阿片         病学协会指南：阿片类药物引起便秘的医学管理》                 ［23］ 、2019
           类药物处方量将随之升高。                                        年版《美国国立综合癌症网络成人癌痛临床实践指南》                   ［24］ 、
               临床实践发现，长期服用阿片类药物会导致多种不良反                        《2019 欧洲专家共识声明：阿片类药物引起便秘的病理生理学
           应，其中胃肠道不良反应统称为阿片类药物引起的肠功能障                          和管理》   ［25］ 均推荐泻药作为 OIC 的一线治疗药物       ［9，23-24］ 。多
           碍（opioid induced bowel dysfunction，OIBD）。OIBD 主 要 包  项研究表明，泻药可有效改善 OIC 患者临床症状               ［25-27］ ，但
           括便秘、排便不尽感、腹胀和胃内容物反流增加等，以阿片                          也有研究发现，对于多数 40 岁以下的患者服用泻药不仅无法
           类药物所致便秘（opioid induced constipation，OIC）最为常见。       改善 OIC 患者临床症状，而且会引起腹胀、排便窘迫等不良
           据统计，服用阿片类药物治疗的慢性非癌性疼痛患者便秘发                          反应 ［28］ ，分析其原因可能与泻药无法从发病机制上改善 OIC
           生率约为 41%   ［7］ ，服用阿片类药物治疗的癌症患者便秘发生                  有关 ［29］ 。
           率为 51%~87% ［8］ 。由于 OIC 会影响患者生活质量与治疗依                2.1.2 外周作用的 μ- 阿片受体拮抗剂（peripherally acting
           从性，进而影响临床治疗效果，因此，怎样有效治疗 OIC 并                       μ-opioid receptor antagonist，PAMORA） PAMORA 是 直 接
           平衡镇痛与不良反应的发生已成为临床亟须解决的问题之一。                         作用于 OIC 发病机制的一类药物，可有效阻断肠道内 μ- 阿
           本文旨在分析药物治疗 OIC 的研究进展，以期为临床有效防                       片受体，恢复肠神经系统功能，进而改善便秘症状且不影响
           治 OIC 提供参考。                                         阿片类药物镇痛效果        ［23］ 。目前已上市的 PAMORA 主要包
           1 OIC 的发病机制                                         括纳洛西醇、甲基纳曲酮、纳德米定、阿维莫潘，在研的
           1.1 肠道运动障碍 阿片类药物主要通过与体内阿片类受体                        PAMORA主要为Axelopran（TD-1211）、Bevenopran（CB-5945）。
           结合而发挥镇痛作用，目前已在胃肠道中发现3种阿片类受体，                        对于口服泻药无效的 OIC 患者，可考虑使用 PAMORA。
           即 μ- 阿片受体、δ- 阿片受体和 κ- 阿片受体，均为 G 蛋                   2.1.2.1 纳洛西醇 纳洛西醇是一种口服 PAMORA，为 μ- 阿
                                                ［9］
           白耦联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs） 。ROY 等 ［10］  片受体拮抗剂纳洛酮的聚乙二醇衍生物，已被美国食品药品
           研究发现，吗啡对 μ- 阿片受体基因敲除小鼠胃肠道运动无                        监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治
           影响，并据此推测 μ- 阿片受体可能起主要作用。人体胃肠                        疗成年慢性非癌性疼痛 OIC。近期一项为期 1 年的前瞻性研
           运动主要受肌间神经丛控制，依赖神经递质的调节。研究表明，                        究发现，77.8% 的患者对纳洛西醇治疗有效，15.1% 的患者出
           乙酰胆碱主要激活纵向平滑肌中的运动神经元，而血管活性                          现了不同程度的不良反应，如腹痛、腹胀、恶心等                 ［30］ 。一项
           肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和一氧化氮主要调控      为期 1 个月和一项为期 3 个月的调查结果均显示，纳洛西醇
           环状平滑肌中抑制性运动神经元的抑制作用               ［11-12］ 。阿片类药     可有效改善 OIC 患者临床症状，提高 OIC 患者生活质量，且
           物会阻断神经递质释放并增加胃肠张力、减少正常胃肠推进                          不良反应发生率较低（分别为 8%、13.5%）           ［31-32］ 。
           活动，最终导致便秘。                                          2.1.2.2  羟 考 酮 / 纳 洛 酮 缓 释 片 剂（prolonged-release
           1.2 肠道分泌异常 研究表明，胃肠道每天会分泌 9~10 L 肠                   oxycodone/naloxone，OXN PR） OXN PR 是由羟考酮和纳洛
           液，而肠液分泌与便秘的发生密切相关              ［9］ 。肠液的分泌和吸         酮组成的复方片剂，其中纳洛酮属于 PAMORA，羟考酮是常
           收主要受肠黏膜下神经丛控制          ［13-14］ ，其中促分泌神经元位于          用阿片类药物之一。纳洛酮可通过与胃肠道 μ- 阿片受体竞
           黏膜下神经丛，其轴突主要在黏膜层中与上皮细胞紧密结合；                         争性结合而降低羟考酮对胃肠道的作用，进而降低便秘发生
           肠上皮细胞可表达多种类型的氯离子通道，而肠黏膜下促分                          风险 ［33-34］ ；同时由于较高的肝脏首过效应，中枢神经系统阿
           泌神经元会释放乙酰胆碱和 VIP，进而激活肠细胞基底外侧表                       片受体很少受到纳洛酮影响，但羟考酮可以发挥中枢镇痛作
           面的毒蕈碱、VIP 受体     ［15］ 及肠上皮细胞氯离子通道，导致水               用 ［35-37］ 。一项国际性、多中心临床研究表明，OXN PR 可有
           跟随氯离子从肠上皮细胞胞质中渗透入肠腔。阿片类药物可                          效改善 OIC 患者便秘症状，提高 OIC 患者生活质量并减少泻
           激活肠黏膜下促分泌神经元上 μ- 阿片受体和 δ- 阿片受体，                     药的使用   ［38］ 。近期国内一项临床研究通过对比 OXN PR 与羟
           进而抑制乙酰胆碱和 VIP 的释放，造成氯离子分泌和水渗透                       考酮缓释片（prolonged-release oxycodone，OXY PR）对非癌
           减少、粪便干结，最终导致便秘           ［16-17］ 。                  性疼痛患者的疗效及安全性发现，OXN PR 的长期镇痛效果优
           1.3 肠道括约肌异常 胃肠道共有 6 种括约肌，分别为食管                      于 OXY PR，便秘发生率较低，而二者引起的不良反应（多为
           上下括约肌、Oddi 括约肌、幽门、肛门括约肌、回盲瓣                ［9］ 。    恶心、头晕）发生率相近          ［39］ 。目前，OXN PR 已被 FDA 和
           研究表明，阿片类药物可通过调控胃肠道括约肌功能而影响                          欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用
           胃肠道运动（如引起Oddi括约肌功能障碍与胆汁样疼痛发作），                      于需全天候、长期镇痛的严重疼痛患者及使用其他镇痛治疗
           进而造成消化延迟等      ［18-19］ ；食管下括约肌也存在类似情况       ［20］ 。  方案无效的患者。
           此外，阿片类药物还可导致肛管内括约肌收缩增加、直肠敏                          2.1.2.3 甲基纳曲酮 甲基纳曲酮是纳曲酮的甲基化形式，已
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