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           肪的代谢。阻塞性睡眠呼吸暂停和间歇性缺氧（internittent                   素Ⅱ可促进瘦素的合成和分泌，有研究发现，血管紧张素Ⅱ
           hypoxia，IH）使机体产生过多硬脂酰 - 辅酶 a 去饱和酶 -1                通过激活血管紧张素Ⅱ 1 型受体使 IH 过程中瘦素水平升高、
           （stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1）和活性氧化物  ［4］ ，导     瘦素的蛋白表达增加及下游瘦素信号变化              ［19］ 。而脂联素是一
           致脂质过氧化和交感神经系统功能障碍。其中，SCD-1 使脂                       种存在于不同构型的细胞和脂肪组织中，由 244 个氨基酸构
           肪组织向肝脏的脂质输送增加，胆固醇和三酰甘油（TG）的                         成的分泌型蛋白，其降低可能与 OSAHS 有关。有研究显示缺
           合成增加   ［5］ 。SAVRANSKY 等 ［6］ 在动物实验中证实，慢性             氧条件下，HIF-1 增加，通过抑制过氧化物酶体增殖物激活
           IH 通过诱导肝脏 SCD 过度表达，影响 TG 和磷脂的生物合成                   受体 γ 的功能，而过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 的激活，
           途径受阻，使 TG 水平增高，抑制胆固醇的吸收，导致胆固醇                       可抑制核因子 κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）通路   ［20］ 。
           水平增高，其中脂质过氧化的程度则受低氧刺激程度的影响。                         有学者表示脂肪组织缺氧可能通过 TNF-α 直接或间接抑制
           OSAHS 和 IH 在禁食状态下还可增加脂肪组织的脂解和肝脏                     脂联素的表达，脂肪组织缺氧可能是慢性 IH 诱导脂肪因子分
           生物合成，而在餐后状态下，还可延迟脂蛋白的清除，对肝                          泌异常的机制之一      ［17］ 。脂联素通过脂联素受体 1 和脂联素受
           脏脂质代谢具有深远影响。                                        体 2 激活 MPK 等信号通路，在维持糖脂代谢稳态中发挥关键
               既往研究表明，IH 可能是通过影响颈动脉体、心肌细胞                      作用 ［21］ 。抵抗素是一种分泌半胱氨酸的脂肪因子，本身具有
           和肝脏中缺氧诱导因子 -1 （hypoxia inducing factor-1，HIF-1）     促炎作用，且在缺氧条件下，OSAHS患者体内炎性因子的释放，
           的转录调控来影响脂质代谢          ［7］ ；体内实验研究表明转录因子             可上调抵抗素 mRNA 的表达，使抵抗素水平升高。抵抗素可
           P3 （forkhead box P3，FOXP3）是 HIF-1α 的直接靶基因，而         通过激活 NF-κB 等途径促进肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis
           FOXP3 直接参与调节性 T 淋巴细胞（Treg）的分化，Treg 能                factor α，TNF-α）、白细胞介素 6 （IL-6）和其他炎性细胞
           通过调节脂蛋白代谢来抑制动脉粥样硬化              ［8］ 。而一项欧洲研         因子的表达导致胰岛素抵抗的发生            ［22］ 。而脂肪因子卷曲相关
           究发现，OSAHS 患者在缺氧情况下，HIF-1α/SREBP-1c/FAS              蛋白 5（secreted rizzledrelated protein 5，Sfrp5）在白色脂肪组
           通路的激活是导致肝细胞脂质代谢异常的关键分子机制                   ［9］ ；    织中高表达，作为一种抗炎脂肪因子，通过 C-Jun 氨基端激
           其中 SREBP-1c 介导脂肪生成基因，如脂肪酸合成酶和酰                      酶信号通路的非典型调控抑制脂肪组织中活化巨噬细胞的极
           基辅酶 α 羧化酶的表达，从而促进游离脂肪酸（free fatty                   化，改善肥胖和 2 型糖尿病动物模型中的葡萄糖不耐受                ［23-24］ ，
           acids，FAA）和 TG 的合成   ［10］ ，加速 OSAHS 患者非酒精性          说明 Sfrp5 有可能是 OSAHS 中胰岛素抵抗的治疗靶点。
           脂肪肝形成，进一步导致非酒精性肝炎，甚至肝硬化。上述                          2 OSAHS 与糖代谢紊乱
           研究结果说明，HIF-1 在 OSHAS 患者的脂质代谢中起到动态                       OSAHS 患者常合并严重的糖代谢紊乱，包括空腹血糖受
           平衡的作用。                                              损、胰岛素抵抗及糖尿病，其引起糖代谢紊乱的机制可能与
           1.2 缺氧对脂肪组织及其脂解的影响 肥胖状态下，脂肪组                        IH、交感神经系统激活、炎性反应、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺
           织缺氧，引起脂肪组织炎症和功能障碍，导致脂代谢紊乱；                          轴和生长激素及睡眠状态等相关。OSAHS 与糖代谢紊乱是多
           IH 还增强了炎症基因的表达和炎性细胞因子的释放，介导脂                        种机制的共同作用结果。
           肪组织功能障碍和促炎脂肪因子的释放，这不仅影响脂代谢，                         2.1 缺氧对糖代谢的影响 IH 诱发 2 型糖尿病的所有典型特
           也参与了非酒精性脂肪肝的病理生理过程              ［9］ ；内脏脂肪组织         征，包括空腹高血糖、肝葡萄糖输出增加、胰岛素抵抗和 β
           是 OSAHS 的关键危险因素，每小时睡眠中出现的呼吸暂停和                      细胞功能障碍。POLAK 等      ［25］ 的研究显示，IH 使空腹血糖水
           低通气事件数与内脏脂肪区大小呈显著相关关系，内脏脂肪                          平升高达 67%，糖耐量异常达 27%。80%~90% 葡萄糖在胰岛
           区大的患者则 OSAHS 的发生率增加         ［11-12］ 。IH 能够增加交感      素诱导下于骨骼肌吸收，IH 可改变骨骼肌无氧糖酵解途径，
           神经活性，促使 FAA 通过线粒体的 β 氧化依赖性代谢，使                      扰乱糖代谢，其机制可能为：IH 降低胰岛素敏感性，使 β 细
           其生产过量，并通过抑制线粒体 β 氧化减少其生物利用                 ［10］ ；   胞功能受损，肝糖原增加，而肝细胞葡萄糖输出增加和胰腺
           缺氧使交感系统激活，还可调节脂肪组织中激素敏感脂肪酶                          氧化应激增加；有研究显示，在患者清醒状态下，IH 使胰岛
           的活性并引发脂肪分解        ［13］ ，导致 FAA 增加，而大量 FAA 可         素敏感性降低达 17%，而胰岛素分泌没有相应的增加                  ［26］ 。
           用于 TG 和胆固醇酯的合成；脂肪组织脂解后 FFA 的增加，                     IH 也可直接作用于肝脏、骨骼肌及脂肪组织等胰岛素靶器官，
           这一机制可能是通过缺氧诱导脂肪 TG 脂肪酶激活剂，如蛋白                       影响胰岛素分泌。且在缺氧情况下，脂肪细胞中的低氧诱导
           激酶 A 来增加脂肪分解，且夜间低氧血症则进一步加剧上述                        因子可上调 pla2g16（一种新的 HIF-1α 靶基因）基因表达，
           过程，增加了 FFA 的释放      ［14］ 。                          激活 NLRP3 炎症小体通路，引起胰岛素抵抗           ［27］ ；缺氧条件下，
           1.3 缺氧对脂肪细胞因子的影响 脂肪组织是个活跃的内分                        HIF-2α 还可促进编码唾液酸酯酶 3 的编码基因 Neu3 的表达
           泌器官，可分泌一系列脂肪细胞因子和激素，如瘦素、脂联素、                        来增加神经酰胺的产生，神经酰胺表达增加能诱导胰岛素抵
           抵抗素等；间歇低氧还能升高瘦素、抵抗素水平，降低脂联                          抗 ［27］ 。
           素水平  ［15-17］ 。瘦素是一种由肥胖基因编码的肽激素，通过与                  2.2 交感神经系统激活对糖代谢的影响 缺氧和二氧化碳潴
           瘦素受体结合来调节食欲、肥胖和胰岛素敏感。长期缺氧情                          留可刺激动脉化学感受器，引起化学反射过度活跃，激活交
           况下，脂肪细胞可上调瘦素 mRNA 水平，使瘦素水平升高，                       感神经系统，且 OSAHS 患者睡眠过程中的反复觉醒再氧合作
           影响糖脂代谢     ［18］ 。IH 增加血管紧张素Ⅱ水平，而血管紧张                用进一步增加交感神经系统活性。交感神经系统活性增加，
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