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代谢角度切入 ADPN 在 COPD 疾病进展中的作用也将是 标志物 ［46-47］ 。cPLA 2 α/COX-2 信号通路的激活是肺部
未来研究的一个重要方向。 氧化应激的重要机制之一 ［48］ 。HSU 等 ［49］ 发现瘦素可
2.2 瘦素与 COPD 瘦素是由白色脂肪分泌的包含 146 经过 NADPH/ROS/AP-1 信号通路上调 cPLA 2 α/COX-2
个氨基酸构成的蛋白分子，属于长链螺旋细胞因子家族 表 达， 并 且 ROS 清 道 夫（N-acetylcysteine，NAC）、
中的一员 ［34］ ；瘦素受体基因包含 19 个内含子和 20 个 NADPH 氧化酶抑制剂或活化蛋白（AP）-1 抑制剂可
外显子，长度约为 5.1 kb，位于染色体 1p31 ［35］ ；瘦素 逆转上述过程。此外，BLANCA 等 ［50］ 基于磷脂酰肌
通过与受体结合后可产生相应的生理学效应，其受体基 醇三激酶 - 蛋白激酶 B 信号通路（phosphatidylinositide
因在包括心、肝、大脑脉络丛等器官组织中广泛表达， 3-kinases-protein kinase B，PI3K-AKT）信号通路探讨
有研究发现瘦素受体也在肺脏中高度表达，提示肺脏同 瘦素对氧化应激的影响，其可通过上调 NADPH 氧化酶
是瘦素反应的重要靶器官 ［36］ 。近年来多项研究发现这 产生的超氧阴离子、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶
种脂肪因子与 COPD 密切相关：一项人群调查研究显示 2 表达和硝基酪氨酸（nitrotyrosine，NT）水平而加重机
血浆较高瘦素水平与肺功能第 1 秒用力呼气容积（FEV 1 ） 体氧化应激状态。所以，通过靶向瘦素，开发其抑制剂
等指标下降有关 ［37］ ；此外 HANSEL 等 ［38］ 研究发现瘦 可能通过下调 NADPH/ROS/AP-1 及 PI3K-AKT 等氧化
素受体基因变异也与肺功能下降显著相关：在 COPD 患 应激相关通路关键蛋白表达而在 COPD 合并脂质代谢异
者中发现其肺功能下降与瘦素 21 个单核苷酸多态性存 常疾病中发挥治疗作用。然而，上述实验是基于Ⅱ型肺
在关联，并且单倍型分析与个体标记的关联，动物实验 泡细胞和大鼠肾上皮细胞等进行的，目前缺乏在 COPD
采用近交系小鼠的免疫组化结果支持了其受体在 COPD 模型基础上瘦素对氧化应激表型影响的直接机制研究。
发病中的潜在作用。 2.3 内脂素与 COPD SAMAL 等 ［51］ 首先利用基因测序
2.2.1 诱导炎性反应 与 ADPN 不同，瘦素是一种促 技术从人类血淋巴细胞中分离出内脂素，多项研究显示
炎性脂肪因子。一项来自墨西哥的关于女性 COPD 患者 其在脂肪尤其是内脏脂肪、肺脏、骨髓等全身多种器官
的调查发现，无论是吸烟相关 COPD 还是生物燃料暴露 组织中均表达 ［52-53］ 。编码内脂素的基因全长约为34.7 kb，
相关 COPD 与对照组相比，其炎症递质因子及瘦素表达 包含 10 个内含子、11 个外显子，位于 7q，编码区翻译
水平均显著升高，提示瘦素可能在 COPD 患者全身炎性 后共产生包含分子量为 52 kDa 蛋白质的 473 个氨基酸
反应中起到重要作用 ［39］ 。此外，瘦素水平也与 COPD 的多肽或内脏脂肪素蛋白，该基因具有高度生物保守
不同疾病阶段有关，一项系统评价结果显示：COPD 急 性 ［53］ 。内脂素在物质代谢、细胞凋亡、炎性反应等多
性加重期瘦素水平相较于健康对照组显著升高 ［40］ 。究 种生物表型发挥作用，但是促炎作用仍是其参与多种疾
其原因，可能与以下因素有关：ZHOU 等 ［40］ 研究发现 病发生、发展的主导机制 ［54］ 。COPD 是一种肺部及全
COPD 急性加重期血清瘦素水平升高且与 TNF-α 水平 身的慢性炎症性疾病，而 COPD 合并超重或肥胖等脂代
呈正相关，而且有研究证实瘦素能通过激活巨噬细胞方 谢异常疾病与肺功能低下、严重临床表现及较差预后等
式促进 TNF-α、IL-6 及相关炎性趋化因子释放进而引 密切相关 ［6-7］ ，近年来脂肪组织分泌的内脂素诱导机
发全身代谢性炎性反应 ［41］ ；除了巨噬细胞以外，尚有 体全身低度炎性反应状态在 COPD 中的重要作用愈受关
研究发现瘦素可直接诱导成纤维滑膜细胞分泌促炎因子 注。已有多项临床研究支持内脂素与 COPD 的密切关系：
IL-8，上述因子又可以直接或间接方式影响到肺脏及 首先，相较于健康组，COPD 患者血清内脂素浓度显著
全身的炎性反应进而参与到 COPD 疾病进程中 ［42-43］ 。 升高，并且其表达浓度与 TNF-α、C 反应蛋白等炎性
细胞质磷脂酶 A 2 （cytoplasmic phospholipase A 2 ， 标志物水平呈正相关关系 ［55］ ；此外，内脂素在 COPD
cPLA 2 ）-α 是一类在炎性反应中发挥承上启下作用的 不同疾病阶段的表达亦有差异，具体为血清内脂素水平
信号分子，在多种炎性递质的释放过程中发挥重要调控 在 COPD 急性加重期浓度高于稳定期及健康对照组 ［56］ 。
作用 ［44］ ，有研究发现瘦素可经过丝裂原活化蛋白激酶 内脂素在 COPD 的具体作用机制可能与以下因素
（MAPK）/NF-κB 信号通路直接促进肺脏 cPLA 2 -α 的 有关：有研究表明内脂素可通过调控 TNF-α 从而促进
表达 ［45］ ，因此，cPLA 2 -α 或成为 COPD 脂质代谢异常 IL-8 高表达方式诱导或加剧肺泡上皮细胞炎性反应，
的全身炎性疾病中潜在的治疗靶点。 而通过 RNA 干扰技术沉默内脂素可抑制 TNF-α、IL-8
2.2.2 激活氧化应激 作为一种诱导型蛋白酶，环加氧 表达从而降低 EA.hy926 细胞的炎症水平 ［55-56］ ；黏液高
酶（cyclooxygenase，COX）-2 在受到氧化应激、炎症 分泌参与了包括痰栓形成，气道阻塞、细菌定殖等引起
等相关信号刺激时可显著高表达，其内源性产物前列腺 气道气流受限的整个过程，是 COPD 的重要病理特征之
类激素可诱导中性粒细胞由气道上皮迁移到气道内， 一 ［57］ ，黏液相关蛋白是气道黏液中最重要的组成部分，
因此 COX-2 被认为是肺部氧化应激及炎性反应的重要 其中黏附分子细胞间黏附分子 （intracellular adhesion