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表 2 靶向 PCs 的小分子抑制剂联合 VEGF/VEGFR 单抗治疗 NSCLC 的临床研究汇总
Table 2 Clinical studies about small molecule inhibitors molecularly targeting pericytes and anti-VEGF/VEGFR therapies for non-small cell lung cancer
临床试验名称 临床试 病例 治疗策略 样本量 主要 次要终点 临床结局
/ 注册号 验分期 来源 （例） 终点
ARTEMIS Ⅲ期 中国 贝伐珠单抗 + 厄洛 311 PFS OS、ORR、DCR 试验停止，数据未公布
替尼与厄洛替尼
RELAY Ⅲ期 全球 雷莫芦单抗 + 厄洛 228 PFS OS、ORR、DOR 延长 PFS（19.4 个月与 12.4 个月）、增加 3 级以上
替尼与厄洛替尼 毒副作用发生率（29.41% 与 20.89%）
NEJ026 Ⅲ期 日本 贝伐珠单抗 + 厄洛 449 PFS OS、ORR、DOR 无 PFS 获益（28.6 个月与 24.3 个月），无 OS 获益，
替尼与厄洛替尼 增加 3 级以上毒副作用发生率（88% 与 46%）
J025567 Ⅱ期 日本 贝伐珠单抗 + 厄洛 154 PFS OS、ORR、QOL 增加 3 级以上毒副作用发生率（90.7% 与 53.2%）；
替尼与厄洛替尼 未公布生存数据
NCT01532089 Ⅱ期 美国 贝伐珠单抗 + 厄洛 188 PFS OS、ORR、安全性 延长 PFS（17.5 个月与 13.5 个月），增加 3 级以上
替尼与厄洛替尼 毒副作用发率（39.53% 与 26.67%）
注：DOR= 缓解持续时间，QOL= 生存质量

不应以靶向清除 PCs 或肿瘤血管为目的，而应靶向 疗或将成为重塑 TME 和临床抗肿瘤治疗的新策略。
导致 PCs 或肿瘤血管功能异常改变的旁分泌靶点及 作者贡献：劳深进行文章的构思，文献的收集、
信号通路。MENG 等 ［41］ 通过双光子共聚焦显像、 整理，负责撰写论文；何建行、梁文华负责文章的
荧光微球活体超声造影等手段证实肿瘤血管正常化 质量控制，对文章及项目整体负责并进行监督管理；
可明显增加 TME 内药物富集并有效增敏化疗，且靶 梁文华进行论文的审查和修订。
向 PCs 肿瘤血管正常化可恢复小鼠肺癌、肝癌模型 全体作者声明本文无利益冲突。
中肿瘤血管结构和功能，相关机制研究表明肿瘤细 参考文献
胞可介导血管 PCs 高表达己糖激酶 2（hexokinase 2， ［1］BERGERS G，SONG S. The role of pericytes in blood-vessel
formation and maintenance［J］. Neuro Oncol，2005，7（4）：
HK2），并通过增加糖酵解代谢水平及下游 Rho 相关
452-464. DOI：10.1215/S1152851705000232.
蛋白激酶（ROCK）- 肌球蛋白轻链（MLC2）信号通 +
［2］SONG S，EWALD A J，STALLCUP W，et al. PDGFRbeta
路增加 PCs 收缩性、破坏 PCs 及肿瘤血管功能。需 perivascular progenitor cells in tumours regulate pericyte
要指出的是，传统观点认为只有破坏或清除肿瘤新 differentiation and vascular survival［J］. Nat Cell Biol，2005，7（9）：
生血管方可使药物弥散并增敏化疗，这也曾被认为 870-879. DOI：10.1038/ncb1288.
［3］PICOLI C C，GONÇALVES B Ô P，SANTOS G S P，et al. Pericytes
是联合抗血管治疗后有效抑制肿瘤的作用机制之一，
cross-talks within the tumor microenvironment［J］. Biochim
但目前这种破坏性的抗血管治疗策略的核心正在受 Biophys Acta Rev Cancer，2021，1876（2）：188608. DOI：
到挑战 ［42］ ，尤其是针对实体瘤而言。HUANG 等 ［43］ 10.1016/j.bbcan.2021.188608.
+
研究发现，肿瘤内 CD 8 T 淋巴细胞浸润与肿瘤内正 ［4］SUN R，KONG X，QIU X，et al. The emerging roles of pericytes
常血管的分布和数量密切相关，而不是碎裂异常的 in modulating tumor microenvironment［J］. Front Cell Dev Biol，
2021，9：676342. DOI：10.3389/fcell.2021.676342.
肿瘤血管，这与 MENG 等 ［41］ 研究结论相似。此外，
［5］BOSE A，BARIK S，BANERJEE S，et al. Tumor-derived vascular
YONUCU 等 ［44］ 、RÖHRIG 等 ［45］ 分别通过数学模型、 pericytes anergize Th cells［J］. J Immunol，2013，191（2）：
MT6 纤维肉瘤小鼠模型证实肿瘤血管正常化治疗相 971-981. DOI：10.4049/jimmunol.1300280.
较于传统抗血管治疗能明显地增加实体瘤内核心区 ［6］LI T，KANG G，WANG T，et al. Tumor angiogenesis and anti-
angiogenic gene therapy for cancer［J］. Oncol Lett，2018，16（1）：
域药物浓度及分布。
687-702. DOI：10.3892/ol.2018.8733.
4 小结与展望
［7］RAMJIAWAN R R，GRIFFIOEN A W，DUDA D G. Anti-
综上所述，现阶段联合抗血管治疗实体瘤的困境 angiogenesis for cancer revisited：is there a role for combinations with
或可通过靶向 PCs 肿瘤血管正常化而有所突破，即 immunotherapy?［J］. Angiogenesis，2017，20（2）：185-204.
靶向 PCs 异常旁分泌靶点及信号通路，促进肿瘤血 DOI：10.1007/s10456-017-9552-y.
［8］BERGERS G，HANAHAN D. Modes of resistance to anti-angiogenic
管结构及功能正常化，纠正免疫抑制性 TME，恢复
therapy［J］. Nat Rev Cancer，2008，8（8）：592-603. DOI：
肿瘤核心区药物渗透，充分增敏化疗、TKIs 和免疫 10.1038/nrc2442.
检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs） ［9］PRETE A，LO A S，SADOW P M，et al. Pericytes elicit resistance
等联合治疗。因此，靶向 PCs 的肿瘤血管正常化治 to vemurafenib and sorafenib therapy in thyroid carcinoma via the