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向，其药物类型主要分为小分子酪氨酸激酶抑制剂 血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，
（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和大分子单克隆 PDGF）/ 血小板衍生生长因子受体（platelet derived
抗体（mAb），其中前者代表性药物包括安罗替尼 growth factor receptor，PDGFR）的 TKIs〕还是联合靶
（Anlotinib）、尼达尼布（Nintedanib）和舒尼替尼 向 ECs 的抗血管治疗均多无明显获益，且伴随更多的
（Sunitinib），后者代表药物主要为靶向血管 ECs 的 毒副作用（表 2）。相关研究也证实抗血管治疗在抑
VEGF/ 血管内皮生长因子受体（vascular endothelial 制肿瘤生长的同时会增加肿瘤侵袭和转移风险 ［37-38］ ，
growth factor receptor，VEGFR）单抗。需要注意的 这种经典悖论也呼应了目前临床上肿瘤抗血管治疗
是，虽然靶向 ECs 的抗血管联合治疗在多个Ⅲ期临 获益受限的困局，提示肿瘤 PCs 除了屏障作用外还
床试验中展示出对实体瘤患者生存期的改善，但在 存在旁分泌靶点和通路异质性 ［39］ ，或需重新思考以
NSCLC 患者中，其机制不明的有限获益和耐药性在 靶向清除 PCs 或 ECs 为核心的治疗策略的科学性。
很大程度上影响了肿瘤抗血管药物的深入、广泛应 JAIN ［40］ 于 2001 年提出了肿瘤血管正常化概念，
用。靶向 PCs 抗血管治疗 NSCLC 的临床研究详见表 1。 即通过合理运用抗血管生成药物使肿瘤血管结构和
既往研究推测 PCs 的覆盖屏障作用是肿瘤抗血管 功能在特定时间窗内趋于正常，继而提高抗肿瘤治
治疗药物产生耐药性的重要机制，但近年来越来越 疗效果并抑制肿瘤转移，这一概念对研究 PCs 调控
多的临床试验表明，无论单药靶向清除 PCs〔即靶向 肿瘤血管和免疫抑制性 TME 具有重要指导作用，即

表 1 靶向 PCs 抗血管治疗 NSCLC 的临床研究汇总
Table 1 Clinical studies about antiangiogenic therapies molecularly targeting pericytes for non-small cell lung cancer
临床试验
NSCLC 临床分期 治疗策略 干预靶点 临床结局 毒副作用
注册号 / 名称
舒尼替尼与安慰剂（一线化疗 + PDGFR、VE GFR、 延长 PFS（4.3 个月与 2.6 个月）； 5 级：肺出血；3~4 级：疲乏、血
Ⅲ B/ Ⅳ期 NCT00693992/Alliance
贝伐单抗治疗后） FLT3、SF1-R、KIT、RET 无 OS 获益 小板计数减少、高血压
延长 PFS（3.6 个月与 2.0 个月）；
舒尼替尼 + 厄洛替尼与厄洛替
难治性 — 提高 ORR（10.6% 与 6.9%）；无 OS 3/4 级：皮疹、皮炎、腹泻 NCT00457392
尼 + 安慰剂（一线化疗后）
获益
索拉非尼 + 紫杉醇 / 卡铂与紫杉 PDGFR、VE GFR、 试验中止；无临床获益；增加鳞癌
Ⅲ B/ Ⅳ期 3/4 级：皮疹、手足综合征、腹泻 NCT00300885
醇 / 卡铂 + 安慰剂（一线） FGFR、RAF、KIT 分组患者死亡率
延长 PFS（2.8 个月与 1.4 个月）、
索拉非尼与安慰剂（一线化疗
难治性 — TTP（2.9 个月与 1.4 个月）；无 OS 3 级：皮疹、腹泻、疲乏 NCT00863746/Mission
后）
获益
索拉非尼 + 紫杉醇 / 卡铂与紫杉 试验中止；无临床获益；增加鳞癌
Ⅲ B/ Ⅳ期 — 未报告 NCT00558636
醇 / 卡铂 + 安慰剂（一线） 分组患者死亡率
延长 PFS（6.0 个月与 5.5 个月）、
索拉非尼 + 吉西他滨 / 顺铂与吉 毒副作用发生率两倍于安慰剂组；
非鳞状Ⅲ B/ Ⅳ期 — TTP（6.1 个月与 5.5 个月）；无 OS NCT00449033/NEXUS
西他滨 / 顺铂 + 安慰剂（一线） 3~4 级：疲乏、皮疹、高血压
获益
延长 PFS（3.4 个月与 2.7 个月）；
尼达尼布 + 紫杉醇与紫杉醇 + PDGFR、VE GFR、 NCT00805194/LUME-
Ⅲ B/ Ⅳ期 提高腺癌分组患者 OS（10.9 个月与 3 级：AST 及 ALT 升高、腹泻
安慰剂（一线化疗后） FGFR、FLT3、Src、RET Lung 1
7.9 个月）
尼达尼布 + 培美曲塞与培美曲 延长 PFS（4.4 个月与 3.6 个月）； 3 级以上毒副作用发生率高于对照 NCT00806819/LUME-
非鳞状Ⅲ B/ Ⅳ期 —
塞 + 安慰剂（一线化疗后） 无 OS 获益 组：AST 及 ALT 升高、腹泻 Lung 2
西地尼布 + 紫杉醇 / 卡铂与安慰 3 级以上毒副作用发生率高于对照
进展期 PDGFR、VEGFR、KIT 试验中止；无临床、PFS、OS 获益 NCT00795340
剂+紫杉醇/卡铂 组：高血压、腹泻、厌食症
安罗替尼与慰剂（一线化疗 / VEGF 、P DGF R、 延长 PFS（5.4 个月与 1.4 个月）、 3 级以上毒副作用为高血压、低钠 NCT02388919/
进展期
TKIs 治疗后） VEGFR、FGFR、SCFR OS（9.6 个月与 6.3 个月） 血症 ALTER0303
数据更新：中位 PFS 为 15.1 个月， 3/4 级毒副作用发生率为 40%，主 NCT03736837/
非鳞状Ⅲ B/ Ⅳ期 单臂安罗替尼+埃克替尼（一线） —
ORR 为 67.9%，DCR 为 98.2% 要为高血压和腹泻 ALTER-L004
单臂尼达尼布 + 多西他赛（一 PDGFR、VE GFR、 数据更新：中位 PFS 为 4.4 个月， NCT02392455/
进展期 3 级毒副作用发生率为 47%
线化疗 /ICIs 治疗后） FGFR、FLT3、Src、RET ORR 为 37.3%，DCR 为 67.8% VARGADO
注：NSCLC= 非小细胞肺癌，PDGFR= 血小板衍生生长因子受体，VEGFR= 血管内皮细胞生长因子受体，FLT3=FMS 样酪氨酸激酶 3，
SF1-R= 孤儿核受体类固醇生成因子 -1 受体，KIT= 原癌基因蛋白 c-kit，RET= 原癌基因氨酸蛋白激酶受体，PFS= 无疾病进展时间，OS= 总生存
时间，ORR= 客观缓解率，FGFR= 成纤维细胞生长因子受体，RAF= 原癌基因丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，TTP= 疾病进展时间，Src= 人 c-Src 酪氨
酸激酶，AST= 天冬氨酸氨基转移酶，ALT= 丙氨酸氨基转移酶，TKIs= 酪氨酸激酶抑制剂，VEGF= 血管内皮生长因子，SCFR= 干细胞生长因子受体，
ICIs= 免疫检查点抑制剂，DCR= 疾病控制率；—表示未提及