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           瘤血管及周边细胞的生物学功能：ZHANG 等                    ［26］ 通    刺激因子 -1（macrophage-colony stimulating factor，
           过分离、培养人胶质母细胞瘤 PCs 证实 PCs 可通过                        CSF-1）信号通路，促进 / 诱导表达 CXC 趋化因子受
           旁分泌高表达细胞因子 CC 亚族趋化因子配体（C-C                          体（CXC chemokine receptor，CXCR）-4 的 TAMs 与
           chemokine ligand，CCL）-5，激活胶质瘤细胞趋化因                  肿瘤细胞结合，继而促进二者共同向肿瘤血管区域
           子 C-C- 基元受体（chemokine C-C-motif receptor，           募集、迁移      ［31］ 。有研究发现，胶质母细胞瘤中 M2
           CCR）-5 及下游丝氨酸 / 苏氨酸激酶（AKT）-DNA                      样巨噬细胞可通过猫眼综合征染色体区候选基因 1
           依赖性丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶催化亚基（DNA-                           （CECR1）-PDGF-BB/PDGFR-β 信号通路上调 PCs
           PKcs）信号通路并促进 DNA 损伤修复，使肿瘤细                          中骨膜素的沉积和表达            ［32］ ，而骨膜素是 ECM 的重
           胞逃避化疗药物替莫唑胺的杀伤，提示 PCs 可通                            要成分，具有促肿瘤血管新生的作用。此外，还有
           过非屏障功能促进多形胶质母细胞瘤（glioblastoma                       研究者通过 pdgfb（ret/ret）小鼠模型发现 PCs 缺失可
           multiforme，GBM）抵抗替莫唑胺的新作用机制。                        导致细胞因子 IL-6 表达上调、骨髓来源的抑制细胞
           WONG 等  ［27］ 研究发现，整合素 β3 低表达的 PCs 与                 （myeloid derived suppressor cells，MDSCs）迁移增加，
           多种肿瘤进展有关，在基因工程鼠的 PCs 中特异性                           而后者大量募集可导致免疫抑制性 TME，进而促进
           敲除整合素 β3 基因可促进小鼠肠癌及肺癌细胞系的                           肿瘤细胞的生存和侵袭           ［33］ 。
           生长；相关机制研究表明，低表达整合素 β3 的 PCs                             HAMZAH 等   ［34］ 通过胰腺癌自发瘤小鼠模型
           可旁分泌高表达细胞因子 CCL-2、CXC 趋化因子配                         （RIP1-Tag5）证实 PCs 可调节 TME 中 T 淋巴细胞
           体（CXC chemokine ligand，CXCL）-1 和组织基质金               增殖活性，而在 PCs 中特异性敲除 RGS5 基因可促进
           属蛋白酶抑制因子 1（tissue inhibitor of metal protease       PCs 肿瘤血管正常化，在明显地减少肿瘤缺氧和血管
           1，TIMP-1），其中 CCL-2 可直接作用于肿瘤细胞                       渗漏的同时增加免疫细胞浸润并提高荷瘤小鼠存活
           CCR-2 并通过增强 MEK1-ERK1/2-ROCK2 信号通路                  率，相关机制研究表明，PCs 可通过 G 蛋白信号通路
           促进肿瘤生长。LECHERTIER 等          ［28］ 研究表明，黏附           调节蛋白 -5（RGS5）基因和 IL-6 依赖性信号通路
                                                                                                              +
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           斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）缺失的 PCs 可             抑制 CD 4  T 淋巴细胞增殖和活化，在体外促进 CD 4
           增强 Pyk2-Gas6-Axl-Akt 信号通路及其下游肿瘤血                    T 淋巴细胞失能。需要指出的是，TIAN 等                  ［35］ 研究
           管的新生，而 PCs 旁分泌来源的高半胱氨酸蛋白 61                         证实高覆盖具备屏障功能的 PCs 的恶性肿瘤周围浸
                                                                                                 +
           （cysteine rich 61，Cyr61）可促进肿瘤细胞的增殖。                 润着更多的 Th1 效应免疫细胞（如 CD 8  T 淋巴细胞），
           2.5 PCs 与免疫抑制性 TME 作为 TME 的重要细胞                     但同时可见恶性肿瘤细胞浸润增加，其机制如下：一
           成分，免疫细胞与肿瘤炎性反应和免疫反应密切相                              方面 PCs 可旁分泌 CXCL-9 和 CXCL-12，招募表达
                                                                                             +
           关。既往研究表明，PCs 会释放趋化因子和细胞因子                           受体 CXCR-3 和 CXCR-4 的 CD 8  T 淋巴细胞；另一
           以响应促炎刺激，如 CCL-2、CCL-3、CXCL-1、干                      方面，CXCL-12 分泌同时可增加依赖 CXCR-4 趋化、
           扰素（interferon，IFN）-γ 和白介素（interleukin，              迁移的恶性肿瘤细胞的侵袭，同时 CXCL-12 还可增
           IL）-8，同时 PCs 还会表达一些功能模式受体〔如                         强细胞因子转化生长因子 -β（transforming growth
           Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）-4、TLR-             factor-β，TGF-β）和 IL-10 的表达，而 TGF-β和
           2、NOD 样受体 1（NOD-like receptor protein 1，            IL-10 可抑制 T 淋巴细胞增殖活性和抗原呈递细胞活
           NOD1）〕和巨噬细胞标志物〔如巨噬细胞单抗                              性。TAVERNARI 等     ［36］ 研究发现，在中枢神经系统
           （ED-2）〕，这意味着 PCs 具有潜在的免疫调节                          淋巴瘤中 PCs 可通过旁分泌途径高表达 CXCL-9 并
           作用  ［29］ 。需要指出的是，还有研究发现 PCs 具有                      趋化、增强恶性 B 淋巴细胞的迁移和侵袭，进一步
           细胞吞噬能力       ［30］ ，并可调节不同类型的白细胞运                    证实了上述观点。总而言之，PCs 可通过异常旁分泌
           输， 且 PCs 对 TME 中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-                     通路与肿瘤细胞 /TME 各类细胞成分进行串扰联系，
           associated macrophages，TAMs）有明显影响，在小鼠               提示靶向 PCs 来源的异常旁分泌信号通路可能是肿
           异种移植模型中受 PDGF-BB 刺激的 PCs 可产生 IL-                    瘤抗血管治疗的新策略。
           33，而 IL-33 可大量招募 TAMs 并塑造免疫抑制性                      3 靶向 PCs 的肿瘤抗血管治疗及肿瘤血管正常化治
           TME，进而促进肿瘤细胞侵袭和转移。此外，PCs 衍                          疗在重塑 TME 中的潜在价值
           生的趋化因子 CXCL-12/SDF-1 还可激活表皮生长因                          抗血管治疗一直是抗肿瘤治疗的重要研究方向，
           子（epidermal growth factor，EGF）/ 巨噬细胞集落              其靶点主要分为抗血管 ECs 和抗血管 PCs 两个方
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