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bowel disease” and “effectiveness” or“efficacy”；（3） 对肠道及肠外炎性反应均有抑制作用 ［14］ 。
“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease”and 4 乌司奴单抗的临床疗效
“safety”；（4）“Ustekinumab” and “inflammatory UNITI 系列研究是一组在全球开展的随机、双
bowel disease”or “loss of response”or“nonresponse”。 盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，评估了乌司奴单
纳入标准：（1）与本文主题密切相关；（2）研究设计 抗治疗中重度 CD 患者的疗效，无论是抗 TNF-α 治
方案严谨；（3）优先选择纳入高时效性文献，即 2015 疗 失 败（UNITI-1，n=741），还是传统治疗失败的
年 1 月至 2022 年 5 月的文献，部分经典的观点适当放 CD 患 者（UNITI-2，n=628），在诱导缓解期，分别
宽时间限制。排除标准：（1）与本文主题相关性不强； 接受不同剂量的乌司奴单抗（130 mg 或 6 mg/kg）治
（2）研究数据不详细；（3）重复性研究。 疗，第 6 周乌司奴单抗组临床应答率均高于安慰剂
2 CD 研究现状 组（UNITI-1：34.3% 与 21.5%，33.7% 与 21.5%，
炎症性肠病（IBD）是一组病因未明的慢性非特异 P ≤ 0.03；UNITI-2：51.7% 与 28.7%，55.5% 与
性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和 CD。CD 28.7%，P<0.01）；诱导治疗有效的患者进入维持治疗
是一种肉芽肿性疾病，从口腔至肛门各段消化道均可累 阶段（IM-UNITI，n=397），患者分别接受乌司奴单抗
及，以末端回肠及邻近结肠为主。近年来，全球 IBD 发 或安慰剂 90 mg 皮下注射，乌司奴单抗组（1 次 /8 周或
病率呈逐年上升趋势，虽然欧美国家的发病率趋于稳定， 1 次 /12 周）44 周的临床缓解率均高于安慰剂组（53.1%
但在非西方国家尤其亚洲、南美洲等地区发病率仍处于 与 35.9%，P=0.005；48.8% 与 35.9%，P=0.04），表明
上升阶段 ［6-7］ 。CD 具有缓解期长短不一与活动期反复 乌司奴单抗对抗 TNF-α 治疗或传统治疗失败患者仍然
发作的临床特征，炎症迁延不愈者可出现肠梗阻、消化 有效 ［15］ 。
道穿孔、出血甚至癌变等并发症。然而目前尚无治愈方 RUTGEERTS 等 ［16］ 收集上述研究数据，发现乌司
法，临床上常用的治疗药物包括氨基水杨酸类、糖皮质 奴单抗可降低 CD 简化内镜活动性评分（SES-CD），
激素、免疫抑制剂及生物制剂等。 并诱导内镜下疾病缓解。从诱导基线水平至第 8 周，
CD 治疗目标不仅是改善临床症状，关键是达到黏 乌司奴单抗组的 SES-CD 评分比安慰剂组降低更多
膜愈合或组织学缓解。传统药物不能改变疾病的自然进 （2.8 分与 0.7 分，P=0.012），在维持治疗期，按剂量
程，阻断潜在的炎症进展，更不能达到“靶向治疗”的 进行亚组分析，比较第 44 周 SES-CD 较基线水平的下
目标 ［8］ 。生物制剂通过选择性作用于特定靶点，控制 降值，每 8 周皮下注射 90 mg 组下降值最大（3.1 分，
体内的炎性反应，从而改善临床症状，达到内镜下、影 P=0.107），高于每 12 周组及安慰剂组，结果表明 1 次 /8
像学、生化及组织学改善或缓解。TNF-α 制剂中的英 周皮下注射乌司奴单抗更有助于达到内镜下缓解，有更
夫利昔单抗（Infliximab，IFX）是最早用于治疗 CD， 好的临床结局。LI 等 ［17］ 收集Ⅲ期试验中的 251 例 CD
也是国内目前使用最广泛的生物制剂，有研究表明，约 患者的临床数据，分别在乌司奴单抗治疗的第 0 周、第
2/3 的患者由于原发性适应答（PLOR）、继发性失应答 8 周和第 44 周内镜下从回肠、结肠脾曲和直肠各收集
（SLOR）或不良反应等而停止抗 TNF-α 治疗 ［9-10］ ， 2 个组织样本（每位患者共收集 18 个样本），并应用
所以需要早期识别并及时选择其他有效治疗。此外，目 全球组织活动度评分（GHASs）评估组织活动度，分析
前临床常用的新型生物制剂包括抗整合素制剂、抗 IL- 数据发现，乌司奴单抗诱导治疗后的第 8 周，患者平均
12/23 制剂及 Janus 激酶（JAK）抑制剂等小分子药物。 GHASs 显著降低〔从（10.4±7.0）分到（7.1±5.9）分，
本文旨在介绍抗 IL-12/23 制剂代表药乌司奴单抗治疗 P<0.001〕，而接受安慰剂的患者平均 GHASs 无统计学
CD 的临床研究进展。 差异〔从（9.2±6.4）分到（7.8±6.2）分〕。研究发现
3 乌司奴单抗的作用机制 维持期每 8 周接受乌司奴单抗治疗的患者组织炎症改善
IL-12 和 IL-23 是 IL-12 家族的重要成员，存在于 比例最高，更有助于达到肠道黏膜愈合。
肠道黏膜和全身多个器官系统 ［11］ 。在 CD 的发病过程中， IM-UNITI 长期随访研究 ［18］ （LTE）探索乌司奴单
肠道微生物通过刺激树突状细胞和巨噬细胞产生过多的 抗治疗 CD 患者的长期疗效，这项长达 5 年的研究评估
IL-12 和 IL-23，进一步刺激 Th1、Th17 和 Th22 等多种 了维持缓解期皮下注射乌司奴单抗的临床疗效和免疫原
效应 T 淋巴细胞的增殖分化，从而发挥促炎作用 ［12-13］ 。 性，结果表明，第 252 周，LTE 中每 12 周组 45.2% 和
乌司奴单抗是一种人源化单克隆 IgG1 抗体，能够特异 每 8 周组 54.9% 的患者达到临床缓解；治疗过程中进
性结合 IL-12/IL-23 的 p40 亚基，阻止其与 NK 细胞或 行血药浓度监测，每 8 周组患者的血清乌司奴单抗浓度
T 淋巴细胞表面高亲和力受体 IL-12Rβ1 结合，从而抑 大约是每 12 周组的 3 倍。也有研究发现，无论是否联
制细胞因子的信号传导和多种效应细胞的进一步激活， 用免疫抑制剂，乌司奴单抗抗药抗体（ADAs）的发生