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               2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是由
                                                                本研究价值：
           多种因素（包括遗传、环境、生活方式、年龄、B 细胞
                                                                    本研究发现二甲双胍（Met）+ 阿卡波糖（Aca）
           功能缺陷等因素）导致的以慢性高血糖为特征的代谢性                             联合二肽基肽酶 -4 抑制剂（DPP-4i）较 Met+Aca 联
           疾病，严重威胁人类健康           ［1］ 。我国约有 60% 的 T2DM
                                                                合胰岛素（Ins）能明显降低 2 型糖尿病（T2DM）患
           人群未被诊断，且患病率逐年增加，年轻化趋势明显；
                                                                者复合非致命性心血管疾病、严重低血糖、全因死亡。
           与此同时，接受药物治疗的 T2DM 患者血糖控制状况也                          发生复合非致命性心血管疾病、严重低血糖、全因死
           不理想   ［2］ 。
                                                                亡中任意一项即为综合结局事件。三线药物 DPP-4i
               一般情况下，在调整饮食和运动方式后仍无法控制
                                                                极大程度上可作为 Ins 的替代疗法，生存情况更好，
           血糖时，通常采用二甲双胍（metformin，Met）作为一
                                                                并且在不吸烟、睡眠时间充足、无心血管疾病家族史
           线治疗药物进行治疗。当 Met 用量超出患者耐受剂量
                                                                的人群中治疗效果更佳，也消除了部分 T2DM 患者惧
           （>1 500 mg/d）时，联合阿卡波糖（acarbose，Aca）可
                                                                怕皮下注射 Ins 的心理顾虑。因此，对于 T2DM 患者
           以显著降低糖化血红蛋白（HbA 1c ）水平，且不会导致
                                                                来说，DPP-4i 是一个较好的治疗选择。
           体质量增加、低血糖以及心血管疾病发生风险增加。然
           而当 Met+Aca 仍无法达到理想降糖效果时，通常会选择                       况、心血管疾病家族史、合并症（除非致命性急性心肌
           联合第 3 种药物，如胰岛素（Insulin，Ins）、二肽基肽                    梗死以外的冠心病、心力衰竭、高脂血症、低蛋白血症、
                                                       ［3］
           酶4抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i）等 。   下肢动脉硬化栓塞）；生活方式：吸烟情况（吸烟：近
           但目前尚无在 Met+Aca 治疗失败后，联合 Ins 或 DPP-4i                1 年平均每天至少吸烟 1 支，持续 >1 年，且目前未戒烟）、
           对控制 HbA 1c 水平、降低血糖以及心血管疾病风险的研                       睡眠时间。
           究。因此，评价 Met+Aca 治疗失败后三线药物（Ins 与                     1.2.2 分组 Ins 包括长效、短效、中效、预混 4 种类
           DPP-4i）的选择对治疗 T2DM 和预防心血管疾病并发症                      型。DPP-4i 包括目前在国内上市的西格列汀、沙格列汀、
           的发生具有重要的临床意义。另外，T2DM 患者主要担                          维格列汀、利格列汀。依据治疗方案分为 Met+Aca+Ins
           心 Ins 的强化治疗会导致低血糖。因此，本研究主要探                         组（仅行 Met+Aca+Ins 治疗）、Met+Aca+DPP-4i 组（仅
           究 Met 联合 Aca 治疗失败后联合 DPP-4i 的安全性与有                  行 Met+Aca+DPP-4i 治疗）。
           效性，为临床用药选择提供更多帮助。                                   1.2.3 随访和结局事件的定义 本研究采用电话随访，
           1 对象与方法                                             2017-11-20 开始，截至 2020-08-04。随访终点为发生
           1.1 研究对象 本研究为回顾性队列研究。回顾                             预设的结局事件，若没发生预设的结局事件，即到随访
           性 选 取 2017-11-01 至 2020-08-01 于 石 家 庄 市 第 二         结束。预设的 3 个结局事件为：（1）复合非致命性心
           医 院 确 诊 为 T2DM 且 使 用 DPP-4i 联 合 Met 和 Aca           血管疾病：包括急性心肌梗死、脑卒中、外周血管疾病、
           （ 即 Met+Aca+DPP-4i） 或 Ins 联 合 Met 和 Aca（ 即          缺血性心脏病；（2）全因死亡：任何原因导致的死亡；
           Met+Aca+Ins）治疗的患者为研究对象，收集所有患者                       （3）严重低血糖事件         ［5］ 。发生复合非致命性心血管事
           的基本信息、用药情况、实验室检查指标、临床特征指                            件、全因死亡、严重低血糖事件中任意一项即为综合结
           标、生活方式。                                             局事件。
               纳入标准：（1）T2DM 的诊断标准符合《中国 2                       1.2.4 倾向性评分法 按照 1∶1 的比例进行资料匹配，
                                     ［4］
           型糖尿病防治指南（2020 版）》 ；（2）年龄 >18 岁；（3）                  卡钳值设为 0.02，将基线信息中所有对结局事件可能产
           使用 Met+Aca+DPP-4i 或 Met+Aca+Ins 的时间 >180 d。         生影响的变量加入模型中矫正，若倾向性评分逆概率处
               排 除 标 准：（1） 有 心 血 管 疾 病 史；（2） 使 用               理加权法得出的结果与匹配后的结果相一致（标准化差
           Met、Aca、Ins、DPP-4i 以外的其他降糖药物。所有研                    异值 <0.1），则表明两组基线特征平衡。
           究对象自愿参加，并签署知情同意书，本研究经石家庄                            1.2.5 敏感性分析、亚组分析 本研究的数据库指标缺
           市第二医院伦理委员会批准（审批号 17011）。                            失部分使用了多重插补的方法，并做插补前和插补后的
           1.2 研究方法                                            数据分析结果基本一致，排除该方法对分析结果产生的
           1.2.1 患者信息的收集 基本信息：性别、年龄、身高、                        偏倚。在保证数据随机化原则的基础上做亚组分析，因
           体质量、体质指数（BMI）、收缩压、舒张压；实验室                           为考虑到协变量可能会影响患者药物治疗后综合结局
           检查指标：总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、                            事件的发生。
           载脂蛋白 A1、载脂蛋白 B、尿素氮、尿酸、血清白蛋白、                        1.3 统计学方法 通过医院信息中心服务器曼荼罗病
           血清免疫球蛋白、内生肌酐清除率、糖化血红蛋白；临                            例系统采集数据，应用 SPSS 26.0、R Studio 4.1.1 统计
           床特征指标：糖尿病病程、药物（除降糖药外）使用情                            软件进行数据分析。基线协变量的描述：基线中符合正
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