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有研究显示胶质淋巴系统与脑卒中密切相关 ［4-5］ 。本文 在这个循环与代谢的过程，最重要的两个结构为血
拟通过探讨胶质淋巴系统及其对脑卒中的影响，为脑卒 管周围间隙（perivascular space，PVS）以及 AQP4 极性
中病理研究和临床治疗提供参考。 分布。PVS 是围绕大脑动脉和静脉的微小组织间隙，内
1 胶质淋巴系统新发现 壁由血管壁，外壁由基底膜（细胞外基质成分）组成，
1914 年，WEED ［6］ 教授建立的脑脊液（cerebrospinal 受星形胶质细胞足突包裹，其内充满着 CSF ［18-19］ 。
fluid，CSF）重吸收模型大致解释了脑内代谢产物排除 PVS 疏松的纤维基质为 CSF-ISF 流动提供低阻通路，
脑外的途径：CSF 从蛛网膜下腔流入上矢状窦，通过蛛 在脑内液体转运中起着重要作用。同时星形胶质细胞终
网膜颗粒，经过脑神经周围的间隙，到鼻黏膜和颈部的 足上的 AQP4 以正交序列形式存在也有利于其高效水转
外周淋巴管，提出“脑内不存在淋巴系统”的观点 ［7-8］ 。 运，当 AQP4 在 PVS 外壁终足上呈极性分布时，有利于
不少的实验研究结果质疑这一观点，经典的 CSF 循环 CSF 与脑组织中的 ISF 快速交换，促进大脑代谢废物的
理论存在不少难以解释的问题：首先，通过传统 CSF 清除 [20] 。无论是动物实验或是临床试验均有研究表明
循环理论难以解释扩散系数较低的大分子物质是如何被 AQP4 的极性分布与胶质淋巴系统功能的强弱具有同步
高效清除的 ［9-11］ 。其次，脑内 CSF- 组织液（interstitial 性 [21-22] 。因此，PVS 结构破坏及 AQP4 极性分布异常可
fluid，ISF）如何实现物质交换这一过程，在传统 CSF 能是导致 CSF 和 ISF 的交换障碍、代谢废物沉积，最终
循环理论中也不能得到答案。但迫于没有发现实质性淋 导致或加重神经系统疾病的重要原因。
巴管的存在，故一直存在争论 ［12］ 。直到 2012 年，美 2 胶质淋巴系统：脑卒中病理机制的新探索途径
国罗切斯特大学医学中心 ILIFF 等 ［2］ 采用双光子成像 脑卒中是临床上常见的一类严重危害人类健康的脑
技术首次发现了 β- 淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）， 血管疾病，具有较高的发病率、病死率、致残率及复发率，
这类大分子物质可以通过 CSF 与 ISF 交换的方式被清除 主要分为缺血性脑卒中与出血性脑卒中两大类 ［23］ 。脑
脑外，并将 CSF-ISF 交换系统命名为胶质淋巴系统才得 卒中后大量代谢废物（Aβ ［24］ 、tau ［25］ 、乳酸 ［26］ 、铁 [27] 等）
以解答。2016 年 LOUVEAU 等 ［3］ 于小鼠硬脑膜窦中发 堆积所引起的水肿、神经性炎症等病理反应是导致高致
现脑膜淋巴管的存在及 2017 年 ABSINTA 等 ［13］ 借助于 死、致残率的主要原因 ［28］ 。早在 2014 年 GABEREL 等 ［29］
核磁共振在人体内观察到了淋巴管，使得人们对胶质淋 通过核磁共振成像研究发现，出血性脑卒中和缺血性脑
巴系统的认知进一步完善。 卒中均会损害胶质淋巴系统功能。越来越多的研究显示
目前研究认为脑胶质淋巴系统是由星形胶质细胞上 胶质淋巴系统与脑卒中密切相关 ［4］ ，脑卒中后胶质淋
水通道蛋白 4（AQP4）介导的促进 CSF-ISF 交换、流 巴系统的功能显著降低，主要表现在大脑代谢废物清除
动的系统，该系统主要由动脉周围间隙、位于星形胶质 率降低、中枢神经系统稳态失衡等方面；同时胶质淋巴
细胞终足上的 AQP4 以及静脉周围间隙组成 ［2，14］ 。通 系统结构和功能异常也会加速不同类型脑卒中病理发展
过动脉搏动、呼吸和 CSF 压力梯度等生理因素，促进 进程（其具体模式见图 2） ［30-31］ 。此外，胶质淋巴系统
蛛网膜下腔的 CSF 沿动脉周围间隙进入脑的深部结构， 还具有运输脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE） ［32］ 、脂
再通过 AQP4 介导流入脑组织间隙，以整体流的形式推 质 ［33-34］ 等功能，可通过胶质淋巴液内流将 CSF 中的营
动 ISF 经静脉周围间隙回到蛛网膜下腔 CSF 中，最终 养物质和神经活性物质运输、分配到脑组织，发挥广泛
CSF 的代谢产物、毒性蛋白等经脑膜淋巴管流至颈部淋 的运输作用从而促进卒中后恢复。为此，改善胶质淋巴
巴结及外周淋巴系统，起到维持 CSF-ISF 平衡及清除脑 系统可能成为降低脑卒中发病率、死亡率的新途径之一。
内代谢废物的作用 ［15-16］ （具体模式见图 1 ［17］ ）。 2.1 胶质淋巴系统与急性缺血性脑卒中（acute ischemic
stroke，AIS） AIS 中是一种由多种原因引起的急性循
环性脑病，占我国脑卒中的 69.6%~70.8%，主要表现为
一过性或永久性神经功能缺损 ［35］ 。缺血后神经细胞由
于不能维持正常的跨膜离子梯度和动态平衡，使得代谢
废物大量堆积，从而引发兴奋性毒性物质及炎性因子释
放等病理过程，最终引起神经细胞凋亡、神经细胞死
亡和血 - 脑脊液屏障损伤 ［36］ 。因此，在急性脑缺血疾
病的治疗中，清除大脑异常代谢废物从而缓解兴奋性毒
性、炎性反应十分重要。近年来，越来越多的研究关注
图 1 正常生理状态下胶质淋巴系统工作模式图 到 AIS 后胶质淋巴系统结构功能障碍与代谢废物沉积之
Figure 1 Schematic depiction of the glymphatic system
（图 1 来源于参考文献［17］） 间的关系。有研究通过核磁共振研究和组织学检查揭示