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由扩散进入胞质；（2）阴离子形式的 SCFAs 经由单羧酸转运 2.2 调控糖代谢 SCFAs 通过调节 β 细胞功能、改善胰岛
蛋白 1 和钠离子耦合单羧酸转运蛋白易化扩散进入胞质；（3） 素抵抗以调控糖代谢。研究表明相比糖尿病自身抗体阴性的
阴离子形式的 SCFAs 经由腺瘤下调因子易化扩散进入胞质， 儿童，糖尿病自身抗体阳性的儿童显示出较低丰度的产丁酸
最终经由门静脉和下腔静脉汇入体循环。SCFAs 被摄取后主 菌 ［16］ 。LI 等 ［17］ 研究发现丁酸盐可抑制高脂饮食诱导的 β
要以 3 种方式为机体所用：（1）大部分丁酸作为底物为肠道 细胞凋亡。HDAC 过表达可阻碍 β 细胞分化以及抑制胰岛素
上皮细胞供能；（2）大部分乙酸和少量丁酸经肝细胞摄取后 基因的转录、抑制 HDAC 活性、促进胰岛素分泌 ［18-19］ 。丁
促进糖异生；（3）少量乙酸经肌细胞摄取后氧化供能。 酸为 HDAC 的天然抑制剂，既往研究表明丁酸可通过 p38/ 丝
2 SCFAs 调控代谢的机制 裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 -3- 激酶（PI3K）
SCFAs 调控宿主反应的主要机制为：（1）抑制组蛋白去 / 蛋白激酶 B（AKT）信号通路及凋亡途径保护 β 细胞，调
乙酰化酶（HDAC）调控基因的表达；（2）通过 G 蛋白偶联 节葡萄糖稳态 ［20-21］ 。胰腺高迁移率族蛋白 1（HMGB1）可
受体（GPCRs），如 GPR41、GPR43、GPR190A 等传递信号 ［1］ 。 通过激活 Toll 样受体激活核因子 κB（NF-κB）信号通路，
基于以上 2 种途径，SCFAs 可通过维持能量平衡、调节糖脂 引起炎性因子释放，进而损伤胰腺 β 细胞，丁酸可抑制胰腺
代谢、维持肠道屏障、减轻炎性反应以调控宿主代谢。 HMGB1，下调 NF-κB 介导的炎性通路，保护 β 细胞功能 ［22］ 。
2.1 调控能量平衡 SCFAs 主要通过减少摄食、增加产热 2 动物实验已表明 SCFAs 能改善胰岛素敏感性 ［23］ 。
个途径调控能量平衡。SCFAs 可通过作用于肠道内分泌细胞 MOLLICA 等 ［24］ 研究表明肝脏线粒体是丁酸类化合物改善胰
上的 GPR41、GPR43，促进胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）和 岛素抵抗的重要靶点，丁酸类化合物可上调肝脏组织中葡萄
肽 YY（PYY）释放，通过“脑 - 肠轴”降低食欲，增加饱腹感 ［5］ 。 糖转运体 2 的表达，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号
丁酸和丙酸可刺激脂肪组织释放瘦素，抑制饥饿感，减少摄 通路，增强胰岛素敏感性。SCFAs 对胰岛素抵抗的影响存在
食 ［6］ 。另外，口服丁酸可抑制下丘脑中表达神经肽 Y 的促食 争议，TIROSH 等 ［25］ 研究发现丙酸盐可升高小鼠血清中胰高
欲神经元的活性，减少食物摄入 ［7］ ，但目前关于 SCFAs 对食 血糖素浓度，引起代偿性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗，
欲的调控仍存在争议，FROST 等 ［8］ 研究表明乙酸可通过升高 敲除肝脏胰高血糖素受体的小鼠可抵抗丙酸的上述作用。
小鼠脑内 γ- 氨基丁酸抑制食欲。Shulman 研究团队 ［9］ 发现 肠道糖异生（IGN）对维持葡萄糖稳态发挥重要作用 ［26］ 。
高脂饮食可增加大鼠体内乙酸盐含量，乙酸盐通过激活副交 丁酸可在不依赖 GPCRs 的基础上直接上调葡萄糖 -6- 磷酸酶
感神经促进胃泌素的分泌，导致大鼠食欲增加。 和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表达，通过环磷酸腺苷（cAMP）
SCFAs 也可增加机体产热，KIMURA 等 ［10］ 通过动物实 依赖机制刺激 IGN 反应，使肠道内葡萄糖释放增加，门静脉
验发现 GPR43 缺陷小鼠在正常饮食下也呈现肥胖状态，而 葡萄糖传感器将此信号传递至下丘脑，进而减少食物摄入及
GPR43特异性高表达小鼠即使给予高脂饮食也呈现瘦弱状态， 肝脏葡萄糖生成，维持葡萄糖稳态 ［27］ 。
由此表明 GPR43 为感知膳食能量的传感器。LU 等 ［11］ 研究 2.3 调控脂代谢 SCFAs 可通过多种途径调控脂代谢。第一，
发现丁酸通过作用于 GPR43，上调棕色脂肪组织（BAT）中 SCFAs 可增加瘦素分泌，抑制宿主摄食活动。第二，SCFAs
的过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 -1α（PGC- 促进 GLP-1 和 PYY 分泌，降低食欲。第三，SCFAs 可促进脂
1α）的表达，后者作为线粒体生物发生和呼吸的关键调控因 质氧化，多项研究表明丁酸可通过产热作用增加 BAT 中脂肪
子，可通过上调解偶联蛋白 1（UCP-1）的表达刺激 BAT 产 酸氧化 ［24，28-29］ 。DEN BESTEN 等 ［23］ 研究显示过氧化物酶体
热。赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD1）在 UCP-1 介导的产热过 增殖激活受体 γ（PPARγ）是丁酸在肝脏中发挥生理作用的
程中发挥重要作用 ［12］ ，而在 BAT 和白色脂肪组织（WAT） 重要调节因子，丁酸可下调PPARγ的表达，上调UCP2的表达，
中，LSD1 的表达明显下调。WANG 等 ［13］ 发现普通小鼠在注 促进线粒体质子外运，进而激活 AMPK 通路，降低脂质合成，
射丁酸后，BAT 和 WAT 减少，UCP-1、LSD1 在 BAT 和 WAT 增加脂质氧化 ［30］ 。在骨骼肌中，丁酸可通过上调 PGC-1α
中的表达显著上调，呼吸交换率降低，而接受丁酸注射的脂 的表达，诱导糖酵解型肌纤维向氧化型转化 ［31］ 。此外，丁酸
肪特异性 LSD1 敲除小鼠，其 BAT 和 WAT 中 UCP-1 的表达 通过诱导核小体在线粒体基因内重新定位，增加肌肉中氧化
未见明显上调，能量消耗未见明显变化，由此表明 LSD1 介导 型纤维的百分比 ［32］ 。Sansonetti 团队 ［33］ 研究发现大肠埃希菌
了丁酸诱导的产热过程。SCFAs 也可通过提高交感神经兴奋 产生的乙酸盐被肠道上皮细胞吸收后可通过上调 AMPK/PGC-
性增加产热，KIMURA 等 ［10］ 在研究 GPR43 与能量调控的关 1α/PPARα 信号通路促进脂质氧化。
系时发现丙酸可通过提高交感神经兴奋性增加产热，但未阐 2.4 维持肠道屏障和减轻炎性反应 正常的肠黏膜屏障是
明其机制。BO 等 ［14］ 研究发现低温暴露可通过改变盲肠菌群 维持肠道功能的基础，有研究表明肠道屏障受损与肥胖症、
结构升高 SCFAs 和去甲肾上腺素水平，通过肾上腺素受体通 T2DM 等代谢性疾病有关，SCFAs 维持正常肠黏膜屏障的机制
路，促进 UCP-1 的表达以增加产热，由此表明肠道菌群与去 主要为：（1）促进肠上皮增殖，减少肠上皮细胞的凋亡 ［34］ ；（2）
甲肾上腺素互作调控冷适应性产热。后续研究表明长爪沙鼠 升高肠道跨上皮电阻，减少脂多糖（LPS）生成，从而上调紧
粪便中丙酸的浓度随环境发生周期性波动，经抗生素处理的 密连接蛋白的表达，减少肠黏膜的通透性，缓解肠道屏障紊
长爪沙鼠不能耐受低温环境，补充丙酸可以使其保持恒定的 乱 ［35］ 。代谢性疾病常伴有免疫细胞浸润以及炎性因子释放，
体温 ［15］ 。 SCFAs 可调节免疫细胞趋化性，如丁酸可抑制 Nod 样受体蛋
