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NSCLC，sex，average age，treatment regimen，ECOG PS score，median follow-up time，pathological type，gene mutation
type，outcome indicators），separately，and assessed risk of bias in the included RCTs. STATA 15.0 was used formeta-analysis.
Results Nine RCTs were included，involving 1 553 patients. Meta-analysis results showed that the combination therapy was
associated with longer progression-free survival（PFS）〔HR=0.61，95%CI（0.54，0.70），P<0.001〕. Further analysis
based on PFS revealed that the combination therapy did not significantly prolong the PFS in those aged ≥ 65 yearsand in those
with brain metastases（P>0.05）. Moreover，the combination therapy was not superior to monotherapy in terms of prolonging the
overall survival，and improving the objective response rate，and disease control rate（P>0.05）. However，the rate of adverse
eventsabove grade 3〔RR=1.77，95%CI（1.62，1.94），P<0.001〕was significantly increased. Conclusion By using the
combination therapy，advanced EGFR-mutant NSCLC patients may obtain a prolonged PFS，but with increased risk of serious
adverse events. In addition，the patients could not obtain a prolonged overall survival，higher objective response rate and disease
control rate.
【Key words】 Carcinoma，non-small-cell lung；Angiogenesis inhibitors；Epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase inhibitors；Efficacy；Meta-analysis

据最新研究统计，2020 年全球约有 220 万新发癌症患者， 索时限均为建库至 2021 年 7 月，采用主题词和自由词相结合
新发肺癌患者占 11.4%；全球每年 180 万人死于癌症，肺癌死 的方式进行计算机检索。中文检索词：“抗血管生成药物”“贝
亡人数占 20% ［1］ 。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺部恶性肿 伐珠单抗”“安罗替尼”“阿帕替尼”“表皮生长因子受体
瘤的 85%，且大多数患者确诊时已处于中晚期，5 年生存率不 酪氨酸激酶抑制剂”“靶向药”“吉非替尼”“厄洛替尼”“阿
足 20% ［2-3］ 。表皮生长因子受体（EGFR）突变在 NSCLC 患 法替尼”“奥西替尼”“肺癌”“肺恶性肿瘤”“非小细胞肺癌”；
者中相对常见，亚洲高达 30%~50% 的患者 EGFR 突变阳性， 英文检索词：“Angiogenesis Inhibitors”“bevacizumab”“An
［4］
最常见的EGFR突变类型为19外显子缺失和21外显子突变 。 lotinib”“Apatinib”“EGFR-TKI”“Gefitinib”“Icotinib”
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的疗效已被证明优于 “Afatinib”“Osimertinib”“lung tumor”“NSCLC”“non
复发化疗或晚期肺癌化疗，显著提高了患者的无进展生存期 small-cell lung cancer”。
（PFS）和总生存期（OS），因此 EGFR-TKIs 已成为 EGFR 1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）研究对象：患
突变型晚期 NSCLC 患者标准的治疗药物 ［5-6］ 。然而，绝大部 者经病理检查确诊为晚期 NSCLC，且 EGFR 基因突变阳性；
分接受EGFR-TKIs治疗的患者最终会出现获得性耐药的情况， （2）研究类型：随机对照试验（RCT）；（3）联合给药组：
并且 20%~30% 的 NSCLC 患者表现出对 EGFR-TKIs 的原发性 EGFR-TKIs 联合 VEGFR 单抗；（4）单药组：EGFR-TKIs；（5）
耐药 ［7］ 。相关研究证实，肿瘤实体组织中过度表达的血管内 结局指标：PFS、OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、
皮生长因子受体（VEGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）可 3 级以上不良事件（AE）。排除标准：（1）重复发表文献、
诱导新生血管，在促进肿瘤生长、转移等方面起到重要作用 ［8］ 。 综述、个案报道、会议摘要等；（2）回顾性研究、单臂实验、
抗血管生成药物（VEGFR 单抗）可抑制 VEGFR 与 VEGF 识 动物实验；（3）既往接受过其他治疗方案、无法获取 PFS、
别、结合，使现有肿瘤血管退化，且可逆转肿瘤微环境的免 OS 等关键信息。
疫抑制状态并抑制肿瘤血管的生成 ［9］ 。由于 EGFR-TKIs 和 1.3 数据提取及质量评价 由两名研究者分别通过阅读全文
VEGFR 单抗作用于肿瘤生长至关重要的两种不同途径，因此 对文章的关键信息进行提取，提取内容包括第一作者、国家、
EGFR-TKIs 联合 VEGFR 单抗治疗策略可能使晚期肺癌患者 研究类型、疾病分期、治疗方案、性别、中位随访时间、病
获益。日本的一项Ⅱ期临床研究表明，厄洛替尼联合贝伐珠 理类型、平均年龄、基因突变类型、结局指标；由两名研究
单抗能够显著延长 EGFR 突变晚期肺癌患者的 PFS（16.4 个 者分别独立通过 Cochrane 风险偏倚评价工具完成文章偏倚风
月 vs 9.8 个月） ［10］ 。然而美国的一项Ⅱ期临床研究发现，联 险质量评价，如遇分歧则由其他研究者进行分析，最终共同
合用药并没有使患者的 PFS 获益（17.9 个月 vs 13.5 个月） ［11］ ， 协商讨论解决。Cochrane风险偏倚评价工具主要包括7个项目：
同时 ZHAO 等 ［12］ 和 SAITO 等 ［13］ 研究表明，联合用药并没有 随机序列产生、分配隐藏、研究和受试者设盲、结果盲法评价、
使 19 外显子突变患者在 PFS 方面获益。因此，联合用药在治 数据完整性、选择性报告、其他偏倚。
疗晚期 NSCLC 的疗效上存在争议。本研究对相关最新研究报 1.4 统计学方法 利用 STATA 15.0 统计软件进行 Meta 分析。
道进行合并分析，以确定 EGFR-TKIs 联合 VEGFR 单抗治疗 生存分析采用风险比（HR）及 95% 置信区间（CI）作为效应
晚期 NSCLC 的临床疗效和安全性。 分析统计量，二分类变量采用相对危险度（RR）及 95%CI 作
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1 资料与方法 为效应分析统计量。采用 χ 检验对纳入研究进行异质性分析，
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1.1 文献检索策略 检索中国知网、维普网、万方数据知识 并利用 I 量化异质性：若 P>0.1 且 I ≤ 50%，则认为各研究
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服务平台、EMBase、PubMed 和 The Cochrane Library 中有关 间异质性较低，采用固定效应模型；若 P ≤ 0.1 且 I >50%，
联合用药治疗晚期 EGFR 突变型 NSCLC 患者的相关文献，检 则认为各研究间异质性较高，采用随机效应模型；对于异