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表 2 联合给药组和单药组无进展生存期的亚组分析 绝大多数接受该疗法治疗 24 个月的患者均出现耐药症状从而
Table 2 Subgroup analysis of progression-free survival between 导致疾病发展 ［19］ ，常见的耐药机制包括 MET 基因扩增 ［20］ 、
combination therapy group and monotherapy group ［21］ ［22］ ［23］
TP53 突变 、T790M 突变 、PD-L1 高表达 等，耐
文献数 异质性 Meta 分析结果
亚组分析 药具体机制尚未阐明，耐药个体化治疗相关研究正在开展。
（篇） I （%） P 值 HR（95%CI） P 值
2
EGFR 激活主要导致肿瘤细胞增殖、浸润、转移和新生血管生
年龄（岁） ≥ 65 2 0 0.672 0.80（0.59，1.08） 0.141 成。VEGF 和 VEGF 受体是肿瘤血管生成的关键调节因子 ［8，
<65 2 0 0.351 0.59（0.46，0.76） <0.001 24-25］ 。EGFR 和 VEGF 信号通路既独立又密切相关，其均可
性别 男 3 38.4 0.197 0.54（0.41，0.70） <0.001 诱导 Ras/Raf/MEK 信号转导通路的激活 ［26］ 。在 EGFR 突变
女 3 0 0.995 0.72（0.58，0.89） 0.003 （EGFR-mutant）的 NSCLC 细胞中，激活的 EGFR 可以通过
基因突变位点 19del 5 0 0.572 0.63（0.52，0.76） <0.001 上调 HIF1α 来诱导 VEGF 的表达 ［27］ ，同时高水平的 VEGF
L858R 5 0 0.777 0.63（0.53，0.75） <0.001 可以通过激活 MAPK、P13K/Akt 通路，代替 EGFR 发挥促进
疾病分期 ⅢB 2 57 0.127 0.64（0.10，4.10） 0.639 肿瘤细胞生长和增殖的作用。EGFR 的激活不仅体现在实体肿
Ⅳ 3 0 0.763 0.66（0.56，0.78） <0.001 瘤细胞上，也可体现在肿瘤新生血管内皮细胞上 ［28］ 。EGFR-
TKIs 抑制 EGFR 磷酸化时，耐药细胞的 VEGF 水平增加，高
复发 3 27.3 0.253 0.49（0.29，0.84） 0.009
水平的 VEGF 作用于上调的磷酸化 ERK（pERK）和磷酸化
ECOG 评分 0 3 0 0.534 0.62（0.48，0.80） <0.001
AKT（pAKT）而诱导 EGFR 获得性耐药 ［29］ 。基于以上理论知识，
1 3 0 0.974 0.66（0.53，0.82） <0.001
EGFR-TKIs 联合 VEGFR 单抗治疗策略使 NSCLC 中的两种信
吸烟 是 3 26.4 0.257 0.57（0.41，0.79） 0.001
号传导均得到充分抑制，EGFR/VEGF 通路的双重抑制可能推
否 4 0 0.792 0.67（0.55，0.81） <0.001
迟耐药性产生。
脑转移 是 3 57.8 0.093 0.65（0.39，1.06） 0.086
分析 EGFR-TKIs 联合 VEGFR 单抗治疗策略的最新研究
否 3 0 0.879 0.62（0.50，0.77） <0.001 数据及研究成果后发现，共有 4 项 RCT ［10-12，16］ 报道了 OS 相
肝转移 是 2 0 0.837 0.46（0.23，0.84） <0.001 关数据，其余 3 项 RCT ［13，15，18］ 的 OS 数据未成熟，合并后显
否 2 0 0.769 0.67（0.55，0.81） <0.001 示，患者在 OS 上并未从联合治疗方案中获益。然而，EGFR-
胸腔积液 是 2 0 0.722 0.63（0.44，0.89） 0.009 TKIs 联合 VEGFR 单抗方案显著延长了患者的 PFS，同时按照
否 2 0 0.824 0.70（0.51，0.96） 0.024 年龄、性别、基因突变位点、疾病分期、ECOG 评分、是否吸烟、
是否发生脑转移、是否发生肝转移、是否发生胸腔积液等临
床特征对 PFS 进行亚组分型发现，年龄≥ 65 岁和发生脑转移
的患者未能从联合给药组中获益，其余亚组分型结果与总合
并结果一致。然而 FENG 等 ［30］ 研究表明，贝伐珠单抗联合
EGFR-TKIs 组的颅内控制率高于 EGFR-TKIs 单药组（80% vs
43%），且新发脑转移（38% vs 71%）更少，颅内病变的疾病
进展时间（TTPD）延长（49.1 个月 vs 12.9 个月）。JIANG 等 ［31］
对 EGFR 突变伴脑转移的晚期患者的回顾性研究表明，联合
用药不仅能提高患者的 PFS，还与更好的颅内 ORR 有关。由
图 5 联合给药组和单药组 3 级以上不良事件发生率比较的森林图 于本研究中年龄≥ 65 岁亚组（2 项研究 ［12，16］ ）和发生脑转
Figure 5 Forest plot of adverse eventsabove grade 3 between combination 移亚组（3 项研究 ［12-13，18］ ）所纳入的研究数量有限，样本量
therapy group and monotherapy group

表 3 3 级以上不良事件发生率
Table 3 Incidence of adverse events above grade 3 in advanced EGFR-mutant NSCLC patients
文献数 发生不良事件人数 / 总人数 异质性 Meta 分析结果
AE
（篇） T C I （%） P 值 RR（95%CI） P 值
2
高血压 6 216/614 35/623 73.4 0.002 6.15（2.90，13.03） <0.001
腹泻 5 42/608 14/615 50.1 0.091 2.75（1.07，7.06） 0.033
蛋白尿 5 53/608 2/615 0 0.943 15.69（5.35，460.02） <0.001
出血 4 9/565 5/570 0 0.548 1.69（0.62，4.62） 0.308
皮疹 6 60/614 53/625 5.1 0.384 1.17（0.84，1.63） 0.368
食欲减退 3 12/490 5/493 0 0.538 2.29（0.85，6.22） 0.103
白细胞降低 3 19/344 2/345 69.4 0.038 2.45（0.12，50.89） 0.521
转氨酶升高 3 39/384 36/389 0 0.998 1.12（0.73，1.72） 0.603