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2023年1月 第26卷 第3期 http: //www.chinagp.net E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn ·373·

特 发 性 肺 纤 维 化（idiopathic pulmonary fibrosis， 水平与死亡率之间未存在明显相关性 ［13］ 。但该荟萃分
IPF）是一种慢性的纤维化型间质性肺疾病，临床主要 析纳入的临床研究较少，且以回顾性研究为主，检测方
表现为刺激性干咳、进行性呼吸困难和肺功能下降 ［1］ 。 法异质性较大，存在一定的局限性。在生物标志物联合
有报道表明近年来 IPF 的发病率呈上升趋势 ［2］ ，且 IPF 应用方面，HAMAI 等 ［14］ 发现与应用单个生物标志物预
病死率高 ［3］ 、经济负担重 ［4］ ，严重损害患者的生活质量， 测 IPF 患者的生存率相比，血清 KL-6 和基质金属蛋白
已成为危害社会公共健康的重大问题。在疾病早期准确 酶 7（matrix metallopeptidase-7，MMP-7）联合应用的
评估 IPF 患者的预后有助于加强疾病管理、改善患者结 预测效果更佳。上述研究表明，虽多数研究支持 KL-6
局，但 IPF 患者预后较差，中位生存期仅为 2.7~3.0 年 ［5］ ， 是 IPF 的预后标志物，但仍存在一定的争议，因此今后
且 IPF 的自然病程具有多样性难以预测，给临床管理带 应扩大样本量进行前瞻性纵向临床研究，以进一步验
来了巨大挑战。目前临床常以“临床症状”“肺生理学 证 KL-6 对 IPF 患者预后的预测价值。另外合并肺癌的
指标”“放射学资料”等常见指标来评估 IPF 患者的预 IPF 患者血清 KL-6 水平明显升高 ［15］ ，因而使用 KL-6
后，但通过上述指标评估疾病预后的准确性较低 ［6］ 。 对 IPF 患者进行临床病情评估时还需关注合并症对指标
生物标志物是一种可以客观评估机体生理、病理过程及 的影响，以辨明 KL-6 升高原因。
机体对药物反应的指标。特异度高、灵敏度高、重复性 1.3 表面活性蛋白 表面活性蛋白 A（surfactant protein
好的预后标志物可以协助判断 IPF 患者的危险分层与结 A，SP-A）、表面活性蛋白 -D（surfactant protein D，
局 ［7］ 。近年来随着 IPF 研究的不断深入，与预后生物 SP-D）均为亲水性蛋白，主要分布于肺泡表面，由Ⅱ
标志物相关的研究逐渐成为热点，许多研究揭示出可能 型肺泡上皮细胞及克氏细胞分泌，参与机体的多种免疫
的全新预后生物标志物。本文从蛋白、基因、微生物菌 调节过程，并与 IPF 的预后相关 ［16］ 。研究表明，IPF
落、细胞等方面归纳总结近年来 IPF 预后生物标志物的 患者的血清 SP-A 和 SP-D 水平明显升高，且血清 SP-A
研究现状，以期能够为临床高危患者的早期识别及个性 和 SP-D 水平较高的 IPF 患者死亡风险较高 ［17-18］ 。然
化干预方案的制定提供客观指标，为 IPF 的精准治疗、 而血清 SP-A 和 SP-D 对 IPF 预后是否具有预测价值仍
管理提供依据。 存在争议。TAKAHASHI 等 ［19］ 发现血清 SP-D 水平较
1 蛋白标志物 高的 IPF 患者生存率较低，而血清 SP-A 水平对 IPF 患
1.1 本文文献检索策略 计算机检索 PubMed、Web of 者的生存率无明显影响。KINDER 等 ［20］ 发现血清 SP-A
Science、中国知网（CNKI）等数据库，检索时间设定 水平高的 IPF 患者早期死亡率高，而血清 SP-D 水平对
为建库至 2022 年 2 月，中文检索词包括“特发性肺纤 患者的早期死亡率无明显影响。因 SP-A 与 SP-D 预后
维化”“特发性肺间质纤维”“生物标志物”“预后”“结 的预测价值尚存争议，未来可进一步开展相关研究以明
局”“生存”，英文检索词包括“idiopathic pulmonary 确二者的预后价值，以期为临床应用提供参考。
fibrosis”“idiopathic pulmonary interstitial fibrosis”“bio 1.4 基 质 金 属 蛋 白 酶（matrix metalloproteinases，
marker”“prognostic”“prognosis”“outcome”“surv MMPs） MMPs 是一类含锌的内肽酶，可参与基膜
ival”。纳入标准：主题为特发性肺纤维化预后生物标 破坏、细胞外基质重塑、上皮细胞凋亡等多种病理、
志物的相关文献。排除标准：与本文主题无关联、质量 生理过程。MMP-7 是 MMPs 家族中重要一员，可通
差、无法获得全文的文献，最终获得文献 94 篇，本文 过 释 放 潜 在 的 转 化 生 长 因 子 β（transforming growth
纳入文献 56 篇。 factor-β，TGF-β）促进胶原蛋白合成及纤维母细胞
1.2 涎 液 化 糖 链 抗 原 6（krebs von den lungen-6， 生长，加快纤维化进程 ［21］ 。RICHARDS 等 ［22］ 最早提
KL-6） KL-6 是一种在呼吸性细支气管、Ⅱ型肺泡细 出血浆 MMP-7 基线水平可预测 IPF 患者的生存期，
胞和浆液性支气管腺细胞表达的高分子量糖蛋白 ［8］ ， 血浆 MMP-7 水平较高的 IPF 患者中位生存期仅约 2
是一种 MUC1 黏蛋白，在组织的异常创伤修复和重建 年，水平较低的 IPF 患者中位生存期约为 4 年。SONG
中发挥关键作用，可诱导肺纤维化形成，从而加重肺 等 ［23］ 进一步研究发现，血浆 MMP-7 水平较高（≥ 12.1
损伤 ［9］ 。多项对 KL-6 预后作用的研究发现，IPF 患者 µg/L）的 IPF 患者全因死亡率明显升高，并提出 MMP-
体内的 KL-6 水平明显高于正常人，且 KL-6 水平较高 7、SP-A 和 KL-6 联合预测优于单个标志物预测的准确
IPF 患者的生存率可能更低 ［10-12］ 。动态监测 KL-6 水平 性。一项前瞻性队列研究对 SONG 等 ［23］ 的研究结果进
发现，与 KL-6 未持续升高或呈小幅度持续升高的 IPF 行验证，结果表明当血浆 MMP-7 水平阈值为 12.1 µg/L
患者相比，KL-6 水平大幅度持续升高的患者生存率明 时，预测 IPF 患者全因死亡率的灵敏度和特异度分别为
显降低 ［11］ 。虽然上述研究均认为 KL-6 水平与 IPF 的 95.2% 和 63.2%，提示 MMP-7 可作为早期识别 IPF 预
预后相关，但最新一项荟萃分析研究结果显示，KL-6 后情况的生物标志物 ［24］ 。在血清 MMP-7 的动态检测