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找到全文信息的文献；（2）质量差的文献。根据纳入 （GSH），清除细胞内的自由基，抑制系统 Xc- 可导
标准与排除标准，最终纳入相关文献 45 篇。 致细胞内 GSH 水平快速下降和铁死亡 ［10］ 。学者们研
2 概述 究证实了多种化合物可以诱导和抑制铁死亡，具体见表
2.1 铁死亡的发现 DOLMA 等 ［4］ 于 2003 年首次发 1 ［11-36］ 。以上研究揭示了铁死亡的发生和发展受多种细
现了在 DNA 未断裂、不改变细胞核的形态及含半胱 胞组分和细胞内信号通路的调节，丰富了对铁死亡发生
氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase3）未活化的情 和发展的认识，并且验证了调控铁死亡发生发展的激动
况下诱导细胞发生非凋亡性细胞死亡的铁死亡激动剂 剂和拮抗剂，为临床上通过应用药物调控铁死亡治疗疾
（Erastin）。MOU 等 ［5］ 于 2008 年进一步研究发现了激 病提供了思路。
活非凋亡性细胞死亡的两种化合物 RSL3 和 RSL5，并 3 铁死亡和 ALI 的关系
发现了铁螯合剂可以拮抗该非凋亡性细胞死亡的发生。 ALI 指由于各种肺内和肺外致病因素引起的肺泡上
DIXON 等 ［2］ 2012 年的研究表明，部分细胞的死亡原因 皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，导致弥漫性肺间质及
与铁离子浓度有关，并首次将这种新型非凋亡性细胞死 肺泡水肿，造成急性低氧性呼吸功能不全 ［3］ 。ALI 的
亡方式命名为“铁死亡”。此后，铁死亡的概念逐渐被 死亡率高达 40%，是危害人类生命健康的一项重大疾病。
国内外学者知晓。2018 年，细胞死亡命名委员会将铁 随着研究的深入，更多证据表明铁死亡参与了 ALI 的发
死亡定义为 PCD 模式中的一种 ［6］ 。 病。ALI 的发病机制非常复杂，目前被认为与炎症、氧
2.2 铁死亡的作用机制 在铁离子的作用下，细胞内 化应激等细胞学机制相关，但尚无有效的靶向治疗措施。
发生脂质过氧化物堆积的现象是铁死亡的特点之一，其 近几年，学者们通过动物及细胞模型实验，确认了铁死
可能与磷脂氢过氧化物（PLOOHs）有关。PLOOHs 是 亡与缺血再灌注、脓毒血症、放射线、淹溺以及油酸等
脂质过氧化的主要产物，细胞膜中存在过量的 PLOOHs 引起的 ALI 有关。
会损害细胞功能。有研究表明，PLOOHs 是诱发细胞铁 3.1 肺缺血再灌注损伤与铁死亡 近年研究发现，铁
死亡的关键因素，因此 PLOOHs 的前体多不饱和脂肪酸 死亡是缺血性损伤的主要驱动因素。铁死亡已被证实参
的合成和活化、代谢产物活性氧及调节细胞代谢的铁离
子成为影响铁死亡进程的关键点 ［7］ 。铁死亡的作用机
制概括见图 1。
2.3 铁死亡的调控机制 近年来，学者们对铁死亡调
节机制的研究取得了快速的进展。目前已验证了谷胱甘
肽过氧化物酶 4（GPX4）、核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）、
Xc- 系统等是铁死亡的重要调节因子。GPX4 将细胞内
脂质过氧化氢转化为脂质醇，促进过氧化氢（H 2 O 2 ）的
分解，修复脂质细胞的氧化损伤，保护细胞膜不受氧化
损伤，其失活将导致细胞内脂质过氧化物的堆积和铁死
亡 ［8］ 。Nrf2 通过调节抗炎性、铁稳态和脂质过氧化在 注：铁死亡是一类由铁离子依赖的多不饱和脂肪酸磷脂过氧化驱
动的细胞死亡模式。
铁死亡中起着非常重要的作用 ［9］ 。Xc- 系统通过转运
图 1 铁死亡的作用机制
细胞内谷氨酸盐与细胞外胱氨酸交换后合成谷胱甘肽 Figure 1 The mechanism of ferroptosis

表 1 铁死亡的激动剂和拮抗剂及其调节机制
Table 1 Agonists and Antagonists of Ferroptosis and their Regulatory Mechanisms
调节机制 代表化合物
激动剂 抑制 Xc- 系统 Erastin 及其衍生物 ［11］ ，索拉非尼 ［12］ ，HO-1 ［9］ ，柳氮磺胺吡啶 ［2］ ，谷氨酸酯 ［2］ ，兰吡立松 ［13］ ，
麦芽糖铝 ［14］ 等
抑制 / 降解谷胱甘肽过氧化物酶 4 RSL3 及其衍生物 ［15］ ，对乙酰氨基酚 ［16］ ，六甲蜜胺 ［17］ ，醉茄素 A ［18］ 等
其他 FINO 2 ［19］ ，斯达汀 ［20］ ，柠檬酸铁铵 ［21］ ，青蒿琥酯 ［22］ ，Cyst（e）inase ［23］ ，丁基硫 ［2］ 等
拮抗剂 抑制铁积累 环吡酮胺 ［24］ ，甲磺酸去铁胺 ［25］ ，Dynasore ［26］ ，去铁胺 ［27］ ，黄岑素 ［28］ 等
抑制酯质过氧化 齐留通，铁死亡抑制蛋白 1 ［29］ ，热休克蛋白 β-1 ［30］ ，Fer-1 ［31］ ，Lip-1 ［32］ ，维生素 E ［8］ ，
环己酰亚胺 ［33］ ，氨基氧基乙酸 ［34］ ，雷帕霉素 ［35］ 等
其他 七氟醚 ［36］ ，西洋参酚 ［9］ 等
注：Erastin= 爱拉斯汀；HO-1= 血红素氧合酶 1；RSL3= 铁死亡激动剂；FINO 2 = 含过氧化物的 1，2- 二氧戊环；Cyst（e）inase= 工程改造
的一种人类酶变体；Dynasore= 可渗透细胞的发动蛋白抑制剂；Fer-1= 铁死亡抑制剂；Lip-1= 一种强效螺喹喔啉衍生物