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·374·  http: //www.chinagp.net   E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn                     Jaunary  2023, Vol.26  No.3

           方面，一项多中心、前瞻性、发病率 - 死亡率试验首次                          后效果优于 LTBP-2 单独预测。以上研究均提示血清
           证明了血清 MMP-7 水平连续变化模式也可预测 IPF 疾                      LTBP-2 可能是 IPF 的预后标志物，但由于目前相关研
           病恶化风险率      ［25］ 。MMP-10 可表达于肺泡上皮细胞和                究较少且以回顾性研究为主，LTBP-2 的预后价值有待
           肺泡巨噬细胞中，在细胞外基质降解和重塑过程中起着                            进一步研究验证。
           重要作用。SOKAI 等      ［26］ 开展了一项小样本、单中心的                1.7 S100 蛋白 S100 蛋白又称钙结合蛋白，参与机
           前瞻性队列研究，发现血清 MMP-10 水平较高的 IPF 患                     体钙平衡、细胞凋亡、增殖等过程                   ［41］ 。S100A4、
           者死亡率明显升高。目前 MMP-7 在预后方面研究较多，                        S100A8、S100A9 和 S100A12 是 S100 蛋白家族中的重
           且研究结果一致，是较为可靠的预后标志物，未来或有                            要成员。S100A4 表达于巨噬细胞、内皮细胞、成纤维
           望实现临床应用。MMP-10 可能是 IPF 潜在的预后标志                      细胞等细胞中，可活化肺成纤维细胞，从而促进肺纤维
           物，但鉴于相关临床研究较少，仍有待大样本、多中心                            化的形成    ［42］ 。有研究发现，与正常人相比 IPF 患者血
           的临床研究验证。                                            清 S100A4 水平明显升高     ［43］ 。AKIYAMA 等 ［44］ 研究表明，
           1.5 趋化因子 趋化因子 13（chemotactic factor 13，             基线血清 S100A4 水平较低（<22.3 µg/L）的 IPF 患者 2
           CXCL13）主要由次级淋巴组织、淋巴结及滤泡树突状                          年累计存活率为77.0%，但血清S100A4水平较高（≥22.3
           细胞分泌，可趋化 B 细胞因子，并参与组织的损伤修                           µg/L）的 IPF 患者为 41.7%，提示 S100A4 水平较高的
           复 ［27］ 。近年来有学者发现 CXCL13 可参与 IPF 的发                  IPF 患者预后可能更差。S100A8 和 S100A9 均可表达于
           病过程并与预后相关。研究表明，IPF 患者肺组织和                           单核细胞和中性粒细胞，S100A8/A9 异源二聚体与肺纤
           外周血中 CXCL13 的比例均明显增加              ［28-29］ ，外周血      维化进展密切相关         ［45］ 。据报道，IPF 患者 BALF 中的
           CXCL13 水平与 IPF 患者的肺功能水平呈负相关，与                       S100A9 水平明显高于健康人及其他间质性肺病患者，
           HRCT 评分呈正相关       ［28］ ，且 CXCL13 水平较高的 IPF          S100A9 水平与 IPF 患者的肺功能恶化及晚期情况相
           患者的无移植生存期（transplant-free survival，TFS）明            关 ［46-48］ 。S100A12 主要在单核细胞中表达         ［49］ 。研究
           显缩短，死亡率也明显升高             ［30-31］ 。因此，CXCL13 可       表明 S100A12 水平较高的 IPF 患者 TFS 明显缩短，死亡
           能是 IPF 的预后标志物。                                      风险明显增高      ［22］ 。LI 等 ［50］ 从基因角度对 S100A12、
               趋 化 因 子 配 体 18（chemokine ligand 18，CCL18）       S100A8 和 S100A9 与 IPF 的预后进行分析，结果显示
           属于 CC 型趋化因子之一，主要由巨噬细胞产生，可                           S100A12、S100A8 或 S100A9 高表达的 IPF 患者的无进
           参与机体免疫调节、炎性反应及胶原蛋白合成的过                              展生存期（progression-free survival，PFS）、TFS 更短，
           程 ［32］ 。研究表明 IPF 患者的血清和支气管肺泡灌洗                      且在 IPF 患者的预后预测方面，S100A12 优于 S100A8
           液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中 CCL18 均升      和 S100A9。以上研究提示 S100A4、S100A8、S100A9、
           高，基线血清 CCL18 水平较高的 IPF 患者死亡率明显升                     S100A12 可能是 IPF 患者潜在的预后标志物。
           高 ［32-33］ 。研究还发现无论是否经抗纤维化治疗，CCL18                   1.8  血 管 生 成 素 2（angiopoietin-2，Ang-2） Ang-2
           均可用于预测 IPF 患者的生存率和疾病进展                   ［34-35］ 。   作为血管生长因子家族的重要一员，参与肺血管生成及
           上述研究表明 CCL18 也可能是与免疫相关的 IPF 预后                      血管通透性的调控过程          ［51］ ，可能是 IPF 的潜在预后标
           标志物。                                                志物。日本一项纳入 75 例 IPF 患者的回顾性研究显示，
           1.6 潜在转化生长因子结合蛋白 2（Laten-transforming               Ang-2 高浓度组（≥ 1.9 µg/L）IPF 患者的 5 年生存率
           growth factor β-binding protein-2，LTBP-2） LTBP-2    明显降低    ［52］ 。我国一项纳入 91 例 IPF 患者的临床研
           是一种细胞外基质蛋白，主要表达于肺部、皮肤和大血                            究显示，预后不良组患者 Ang-2 水平明显升高，Cox 分
           管中，与肺、心脏、皮肤等多个器官的组织重塑或纤维                            析提示 Ang-2 水平对 IPF 患者预后的预测能力良好               ［53］ ，
           化有关   ［36-37］ 。ENOMOTO 等 ［38］ 开展了一项小型回顾             这与前期研究结果一致          ［52］ 。以上研究提示 Ang-2 可能
           性队列研究，结果显示血清 LTBP-2 水平较高（≥ 18                       是 IPF 的预后标志物，但限于这两项研究均为单中心、
           µg/L）的 IPF 患者全因死亡风险明显升高，证明血清                        回顾性研究，且样本量不大、证据级别较低，尚需进一
           LTBP-2 可作为 IPF 潜在的预后标志物。张致苍等                ［39］    步开展多中心、前瞻性、大样本的临床研究去验证。
           回顾性分析 120 例 IPF 患者时发现，血清 LTBP-2 水平                  2 基因标志物
           较高（≥ 12.25 µg/L）的 IPF 患者预后不佳。丁丽丽                    2.1 MUC5B 基 因 启 动 子 单 核 苷 酸 多 态 性（single
           等 ［40］ 进一步研究了血清LTBP-2水平与IPF预后的关系，                   nucleotide polymorphism，SNP） MUC5B 基 因 编 码 黏
           认为 LTBP-2、高迁移率族蛋白 B1（high mobility group            蛋白 5B，有助于气道黏液的产生和平衡，并在气道防
           protein B1，HMGB1）、晚期糖基化终末产物（advanced                御中起关键作用        ［54］ 。MUC5B 启动子位点 rs868903 和
           glycation end product，AGE）/AGE 受体联合预测 IPF 预         rs35705950 不仅与 IPF 患者的易感性相关，而且与 IPF
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