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2023年1月 第26卷 第3期 http: //www.chinagp.net E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn ·375·

患者的预后密切相关。在 MUC5B 启动子 rs868903 的 3 微生物菌落标志物
研究方面，WANG 等 ［55］ 的研究表明，与携带 MUC5B 人体呼吸道上皮表面存在特定的微生物菌落，肺
rs868903 的 TT 基因型的 IPF 患者相比，携带 CT 和 CC 部微生物菌落多样性及细菌负荷的改变可影响 IPF 的发
基因型的患者的平均总生存期（overall survival，OS）明 生、发展。研究表明，IPF 患者 BALF 微生物菌落的多
显缩短。然而宋永娜等 ［56］ 研究发现，与携带 MUC5B 样性明显降低，细菌负荷明显增加 ［73-74］ 。HAN 等 ［73］
rs868903 的 TT 基因型 IPF 患者相比，携带 CT 和 CC 基 发现 IPF 患者 BALF 中特定葡萄球菌和链球菌的操作分
因型患者的 OS 差异无统计学意义，这与 WANG 等 ［55］ 类单元（operational taxonomic units，OTU）与 IPF 疾病
的研 究结 果矛 盾。据 报道 我国 携带 MUC5B 启 动子 进展明显相关，但葡萄球菌属和链球菌属中具体哪些特
rs35705950T 等位基因 IPF 患者 OS 明显缩短、5 年死亡 定菌种与疾病进展相关尚需进一步研究确定。陈存荣
率明显增加 ［56-57］ ；但另有研究发现无论是否经抗纤维 等 ［74］ 研究发现，BALF 中肺炎链球菌、金黄色葡萄球
化治疗，携带 MUC5B 启动子 rs35705950T 等位基因的 菌、奈瑟球菌、溶血葡萄球菌的检出率与 IPF 患者的预
的 IPF 患者死亡率更低，存活期更长 ［58-60］ 。上述研究 后呈负相关。也有学者对细菌负荷研究后发现，细菌负
表明，MUC5B 启动子 rs868903 和 rs35705950 多态性的 荷较高的 IPF 患者死亡率明显增加，携带 MUC5B 启动
具体预后作用存在争议，仍需开展大规模的临床研究以 子 rs35705950T 等位基因的 IPF 患者细菌负荷较低 ［58］ ，
进一步验证。 推测其原因可能与黏蛋白对气道黏液分泌及黏液纤毛清
2.2 TOLLIP 基因启动子 SNP TOLLIP 基因编码一种 除功能的影响有关，若黏液纤毛清除功能减退，细菌
Toll 作用蛋白 TOLLIP。TOLLIP 蛋白是一种重要的免疫 则可在下呼吸道持续存在，从而导致细菌负荷升高。肺
蛋白，主要表达于巨噬细胞、Ⅱ型肺泡和基底细胞，可 微生菌落的多样性与 IPF 患者的预后也存在一定的相关
调节TGF-β和Toll样受体信号通路介导的免疫反应 ［61］ 。 性，肺微生组多样性减少的 IPF 患者，肺功能下降较快，
在一个大样本、多中心的全基因组关联研究中，首次证 诊断 1 年后的死亡率较高 ［75］ 。MOLYNEAUX 等 ［76］ 运
明了一种新的位于 11p15.5 的 TOLLIP 基因的易感性遗 用加权基因共表达网络分析等方法，对宿主转录组和微
传变异，并发现携带 TOLLIP 启动子 rs5743890G 等位基 生物组的特征进行综合分析，结果显示蓝色模块与 IPF
因的 IPF 患者死亡率明显升高 ［61］ 。STERCLOVA 等 ［62］ 患者的奈瑟菌属 OTU、存活率呈负相关；绿松石色模块
在随访 IPF 患者 18 个月后，发现携带 TOLLIP 启动子 与 IPF 患者存活率呈正相关，且该模块 BALF 的细菌负
rs111521887G 等位基因的 IPF 患者肺功能下降更明显。 荷明显降低。该研究首次证明了在 IPF 患者中存在宿主
另一项研究结果显示，与携带 TOLLIP 启动子 rs5743890 与微生物环境之间的相互作用关系，且二者与 IPF 患者
的 TT 基因型患者相比，携带 CT 基因型的患者生存率 生存率也存在相关性。综上所述，微生物菌落及菌落多
和中位疾病进展时间明显降低 ［63］ 。以上研究表明， 样性可能是 IPF 患者的预后标志物。
TOLLIP 启 动 子 rs5743890、rs111521887、rs5743890 多 4 纤维细胞
态性可能是 IPF 的预后标志物，但限于相关研究较少， 血液中的纤维细胞是一类来源于骨髓的间充质干细
缺乏验证性研究，未来仍需进一步明确其预后价值。 胞，表达胶原蛋白 1、白细胞 CD45 和造血干细胞 CD34
2.3 端粒长度（telomere length，TL）和端粒酶基因 等表面标志，产生各种细胞外基质蛋白和细胞因子，
端粒是位于染色体末端的特殊结构，由多个重复的非编 可促进肺纤维化进程 ［77-78］ 。研究表明 IPF 患者体内的
码核苷酸序列组成，可保持染色体的完整性。据报道， 循环纤维细胞明显增加，且当纤维细胞计数高于血液
TL 的过度缩短与衰老、异常组织修复相关 ［64-66］ 。多 总白细胞计数的 5% 时，IPF 患者的中位生存期明显缩
项研究表明，白细胞 TL 较短的 IPF 患者高分辨 CT 显 短 ［79-80］ 。一项前瞻性、多中心、纵向队列研究 ［81］ 使
示其肺蜂窝程度较重，TFS 明显缩短，生存率明显降 用与 MOELLER 等 ［80］ 相同的标准对纤维细胞的预后作
低 ［67-69］ 。有学者发现Ⅱ型肺泡细胞 TL 较短的患者生 用进行验证，发现当基线血清纤维细胞计数≥总白细胞
存率也明显降低 ［70］ 。端粒酶是一种逆转录酶，包含端 计数的 2.2% 时，IPF 患者的 3 年死亡风险增加，这与
粒 酶 RNA 组 分（telomerase RNA component，TERC） MOELLER 等 ［80］ 研究一致，提示纤维细胞可能是 IPF
和 端 粒 酶 反 转 录 酶（telomerase reverse transcriptase， 预后标志物。然而有研究表明，IPF 急性加重患者的纤
TERT）两个核心部分。ZHENG 等 ［71］ 的研究首次发现， 维细胞计数明显高于 IPF 稳定患者 ［80-81］ ，因此未来使
携带 TERT 基因罕见变异的 IPF 患者生存期短，且患者 用纤维细胞作为 IPF 患者预后评估指标时，仍需进一步
发生急性恶化的风险高，推测可能与携带 TERT 突变载 定量研究急性加重对于该指标的影响。
体的 IPF 患者 TL 明显缩短有关 ［72］ 。综上所述，TL 和 5 思考与展望
TERT 基因突变可能是 IPF 患者的预后标志物。 综上所述，IPF 预后标志物的研究已经取得一定进