Page 120 - 2023-03-中国全科医学
P. 120
2023年1月 第26卷 第3期 http: //www.chinagp.net E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn ·369·
与心肌、肾脏、肝脏、肠道和大脑的缺血再灌注损伤的 见的并发症。目前已确认铁死亡在放射线引起的 ALI 中
动物模型或细胞模型。在肠道缺血再灌注诱导的 ALI 小 发挥了重要作用。在射线诱导 ALI 的小鼠模型中发现
鼠模型中，实验发现铁死亡依赖于 Nrf2 信号参与肠道 细胞内 GPX4 表达水平下降，活性氧（ROS）的含量增
缺血再灌注诱导的 ALI 的发生。进一步研究表明，p53 加，给予铁死亡抑制剂 Lip-1 处理后 GPX4 的表达水平
凋亡刺激蛋白抑制剂（iASPP）可以通过 Nrf2/ 缺氧诱导 明显增加，ROS 表达明显下调 ［41］ 。另有研究发现，铁
因子 1（HIF-1α）/ 防止形成 ROS 的铁转运器（anti- 死亡抑制剂 Fer-1 可通过抑制脂质过氧化和增强 GPX4
transferrin，TF）信号通路减轻肠道缺血再灌注诱导的 的表达来抑制射线引起 ALI 和铁死亡，而铁死亡诱导剂
ALI 和铁死亡 ［37］ 。另一项研究通过建立动物模型和细 Erastin 则通过增加脂质过氧化和抑制 GPX4 的表达，促
胞模型试验，观察铁含量、丙二醛 （MDA）和 GSH 水 进成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化 ［42］ 。此外，多种
平、线粒体形态和铁死亡相关蛋白表达的变化情况，评 细胞因子的级联效应也在射线引起的 ALI 的铁死亡中发
估铁死亡在不同再灌注持续时间中的参与程度 ［38］ 。该 挥了重要作用。研究表明，转录生长因子 β1（TGF-β1）
研究证实了通过抑制铁死亡和酰基辅酶 A 合成酶长链 在射线引起的 ALI 起到了促进作用，并和活性氧相互
家族成员 4（ACSL4）可以减少脂质过氧化和增加 GSH 激发形成类似协同作用的循环，造成损伤加重，而 Nrf2
和 GPX4 水平来减轻缺血再灌注诱导的肺损伤中的铁死 可以通过降低 TGF-β1 的表达和抑制铁离子的吸收减
亡损伤。 轻射线引起的 ALI 和铁死亡的发展 ［43］ 。在放射性肺损
作为一种新发现的细胞死亡方式，铁死亡被证明在 伤的铁死亡中，关键分子 GPX4 表达下调，放射线辐射
ALI 的发病机制中起到了越发重要的作用。肺缺血再灌 诱导的 ROS 可能是放射性肺损伤中铁死亡的原始触发
注损伤是一种复杂的疾病过程，近年来学者们即使对肺 因素。研究已表明铁死亡在放射性肺损伤中起着至关重
缺血再灌注损伤进行了大量的研究，但对其认识仍处于 要的作用，铁死亡抑制剂可能是治疗放射性 ALI 的一种
早期阶段，因此深入探讨铁死亡在肺缺血再灌注损伤的 有效方法，为未来减轻 ROS 损伤、预防及治疗放射性
作用机制十分必要。铁死亡抑制剂目前仅用于实验，动 肺损伤开辟了新途径。
物实验已证实其具有一定的肺保护作用，但铁死亡抑制 3.4 淹溺致 ALI 与铁死亡 溺水是意外伤害和死亡的
剂尚未应用于临床，具体调控机制还需进一步研究。因 主要原因之一，据统计，全世界每年有超过 36 万人死
此未来研究的重点应是更好地了解肺缺血再灌注损伤的 于溺水。而 ALI 是溺水常见的并发症之一。在溺水引起
机制，以确定更精准的治疗靶点，并将有效的治疗方法 的 ALI 小鼠动物模型中，使用 Nrf2 特异性激动剂和抑
应用推广于临床。 制剂及铁死亡抑制剂进行干预的研究结果表明，Nrf2 激
3.2 脓毒血症相关肺损伤与铁死亡 脓毒血症是由病 活剂增加了细胞的活性，降低了细胞内活性氧和脂质
原体感染诱发的全身炎症反应综合征，其可造成机体 活性氧的水平，并且阻止了 GSH 耗竭和脂质过氧化物
的多脏器机能障碍，临床上最常见为呼吸系统障碍， 积累，增加了铁蛋白和 GPX4 的表达。研究结果证实了
易发展为 ALI。在通过盲肠结扎术诱导脓毒血症引起的 Nrf2 通过维持细胞内氧化还原平衡抑制铁死亡 ［44］ 。目
ALI 小鼠模型中，铁死亡标志物 GPX4 的表达降低，而 前 Nrf2 已被公认是抗氧化反应的关键调节因子。该研
MDA 和铁离子水平升高 ［39］ 。利用脂多糖建立的脓毒 究首次在体内和体外的实验中证明 Nrf2 可以抑制铁死
血症 ALI 模型发现，铁死亡可能通过 Nrf2/ARE 信号通 亡以减轻淹溺导致的 ALI。研究结果阐明了淹溺致肺损
路参与诱发 ALI ［40］ ；另有实验证明 Kelch 样环氧丙氯 伤的新机制，并确认 Nrf2 是治疗 ALI 的潜在治疗靶点，
烷 关联蛋白 -1（Keap1）- Nrf2/ 血红素氧合酶 1（HO- 为 ALI 的治疗提供新的思路。
1）通路在脓毒血症 ALI 的发病机制中起保护作用，西 3.5 油酸致 ALI 与铁死亡 铁死亡具有明显的形态特
洋参酚可通过激活 Nrf2 促进 HO-1 表达来改善脓毒症 征，不同于其他的细胞死亡类型。现有研究已明确铁死
ALI ［9］ 。脓毒血症相关的 ALI 中，肺组织表现出脂质体 亡的形态特征是线粒体缩小，线粒体膜破裂，线粒体脊
过氧化反应，并且 MDA 活性增加，铁含量增加，并且 减少，线粒体大小减小。在油酸致小鼠 ALI 的模型中，
抗氧化物成分中的 GPX4 和 GSH 活性降低。以上实验 通过观察发现肺组织中脂质过氧化、铁超载、GSH 耗竭
均提示铁死亡参与了脓毒血症相关肺损伤的形成，但具 和 MDA 积累等变化，肺组织中 GPX4 和铁蛋白的蛋白
体的机制还有待更进一步的研究。 表达水平下调，并发现肺细胞线粒体萎缩，线粒体膜破
3.3 放射性肺损伤与铁死亡 放射线治疗是恶性肿瘤 裂 ［45］ 。油酸致 ALI 小鼠模型中铁死亡的发生提示铁死
综合治疗的重要手段之一，放射线损伤通常由恶性肿瘤 亡在 ALI 的发病机制中起着潜在的作用。以上研究尝试
放射治疗、骨髓移植预处理及辐射事故导致，放射线引 探究由油酸诱导的 ALI 模型中铁死亡的作用机制，阐述
起的 ALI 是肺癌、食管癌等胸部肿瘤放射线治疗后常 了 ALI 模型中铁死亡的典型改变，为 ALI 的病理生理学
