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           的研究发现，某些促炎性细胞因子可能在正常骨重建和骨质                          增加 ［34］ 。
           疏松症的发病中发挥着关键作用。最初 IL-6 被认为是一种促                          系统性硬化症是一种以皮肤和内脏器官纤维化为特征的
           进破骨细胞生成从而促进骨吸收因子，后来的研究发现在骨                          自身免疫性疾病。系统性硬化症患者血清 IL-4 水平升高。
           转换增加的情况下，IL-6 可以影响骨形成            ［26］ 。IL-1 是一种     IL-4 是 2 型辅助性 T 淋巴细胞（Th2）的细胞因子，主要参与
           骨吸收的强效刺激物，可促进破骨细胞生成并且与绝经后骨                          炎性反应并促进纤维化的发生，其他 Th2 细胞因子 IL-13、转
           的加速丢失相关      ［27］ ，而 IL-6、IL-1 的产生与 JAK/STAT 信      化生长因子（TGF）-β 会协同加强这一效应，介导 T 淋巴细
           号通路的活化相关。成纤维细胞生长因子 23（FGF23）是由                      胞和纤维细胞之间的相互作用           ［35-36］ 。另一项关于 JAK/STAT
           成骨细胞和骨细胞产生的一种促进磷酸盐排泄的细胞因子。                          信号通路参与系统性硬化症病理过程的研究发现，系统性硬
           一项探究 FGF23 在骨质疏松症进展中调控机制的研究发现，                      化症患者的外周 T 淋巴细胞和单核细胞中磷酸化 STAT1 或
           FGF23 基因敲除大鼠可发生骨质疏松，并且可能与 JAK2/                     STAT3 较健康受试者增多，且在系统性硬化症患者的皮肤切
           STAT3 信号通路相关，活化的 JAK2 和 STAT3 通过调节成骨                片中也发现了磷酸化 STAT3 细胞         ［37］ ，表明 IL-4 通过 JAK/
           细胞中合成代谢的信号而在骨骼生长中发挥关键作用                  ［28］ 。多    STAT 信号通路引起 STAT 蛋白的活化，从而影响细胞内基因
           囊蛋白 -1（PC1）被认为是参与骨重建的主要的机械感应分子，                     的表达，促使系统性硬化症纤维化的发生，因此 JAK 抑制剂
           主要通过 JAK2/STAT3 信号通路在感知机械刺激时介导人成骨                   可能是治疗系统性硬化症的一种新的选择。
           细胞中的 Runx2 基因转录并诱导成骨细胞分化，经过机械拉                      3 小结与展望
           伸的原代成骨细胞中多囊蛋白表达增多，细胞质内 JAK2 磷酸                          风湿免疫性疾病种类多且发病机制十分复杂，许多参与
           化增加，同时机械刺激也触发了 PC1 介导的 STAT3 磷酸化和                   免疫炎症性疾病发病机制的细胞因子通过 JAK/STAT 信号通
           核转位  ［29］ 。总之，JAK2/STAT3 信号通路是相关因子影响骨               路将胞外信号转导到胞内，该信号通路作为细胞因子参与风
           代谢的途径。                                              湿免疫性疾病发病的枢纽，与风湿免疫性疾病的发生、发展
               强直性脊柱炎是一种慢性、进行性炎症性疾病，以骶髂                        密切相关，且治疗靶点丰富，具有巨大的临床应用潜力                   ［12］ 。
           关节炎和脊柱炎症为特征，伴有骨侵蚀、新骨形成和脊柱强                          JAK 抑制剂已被证明是治疗类风湿性关节炎的有效办法，目
           直，并可出现眼、心脏、肺和肠道等关节外症状。有研究表                          前也有大量研究探讨 JAK 抑制剂在其他免疫性疾病（包括银
           明，辅助性 T 细胞 17（T helper cell 17，Th17）相关基因的过          屑病、系统性红斑狼疮、炎性肺病、自身炎症性疾病）中的
           度表达与强直性脊柱炎相关，并确定了 IL-23 的主要作用，                      作用，越来越多的 JAK 抑制剂，如托法替布、巴瑞替尼、奥
           在 IL-23 存在的情况下，Th17 细胞扩增，从而导致 IL-17 及               拉替尼、卢索替尼被用于风湿免疫性疾病的治疗，但是，在
           其他促炎细胞因子水平升高         ［30］ 。既往研究也发现，与对照组             风湿免疫性疾病的发病机制中关于 JAK/STAT 信号通路的认识
           相比，强直性脊柱炎患者血清 IL-17 和 IL-23 水平升高，滑                  刚起步，其具体发挥着怎样的作用还需要进一步研究和探索。
           液中 IL-23 浓度升高，其中 JAK/STAT 信号通路中参与 IL-23             因此，有必要深入研究 JAK/STAT 信号通路在各种风湿免疫性
           信号转导的 STAT3 也被发现与强直性脊柱炎相关              ［31］ ，而且     疾病发病中的具体作用机制，探讨以 JAK/STAT 信号通路为靶
           许多与强直性脊柱炎发病有关的细胞因子均会通过 JAK 途径                       点的治疗方案，推动风湿免疫性疾病靶向治疗的发展。
           发出信号   ［32］ 。因此，JAK 信号通路参与强直性脊柱炎发病机                     作者贡献：肖凡妮负责论文整体构思与设计、文献检索
           制中促炎信号的转导。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期                          及整理并撰写论文初稿；青玉凤提出研究思路，设计研究方案，
           临床试验结果发现，口服选择性 JAK1 抑制剂非戈替尼治疗活                      对初稿进行修订；张全波负责论文的质量控制及审校，对论
           动性强直性脊柱炎患者是安全且有效的             ［5］ 。                 文整体负责。
               干燥综合征是一种常见的系统性自身免疫性疾病，女性                            本文无利益冲突。
           与男性患病比为 9∶1，80% 的患者会出现口眼干燥、疲劳                       参考文献
           和关节疼痛的症状，超过半数患者的唾液腺和血液中可检测                          ［1］GAO Q W，LIANG X W，SHAIKH A S，et al. JAK/STAT signal
           到 IFN 相关基因（Ⅰ型或Ⅱ型）的表达增加，而Ⅰ型和Ⅱ型                           transduction：promising attractive targets for immune，inflammatory
           IFN 又会诱导 B 淋巴细胞活化因子在原发性干燥综合征患者                          and hematopoietic diseases［J］. Curr Drug Targets，2018，19（5）：
           的血清和唾液腺中升高，从而起到促进 B 淋巴细胞成熟、增                            487-500. DOI：10.2174/1389450117666161207163054.
                                                               ［2］XIN P，XU X Y，DENG C J，et al. The role of JAK/STAT signaling
           殖和存活的作用，引起固有和适应性免疫系统的激活与自身
                                                                   pathway and its inhibitors in diseases［J］. Int Immunopharmacol，
           抗体的分泌。这些自身抗体会构成免疫复合物，维持并放大
                                                                   2020，80：106210. DOI：10.1016/j.intimp.2020.106210.
           IFN-α 的产生，引起免疫系统活化，进而导致组织损伤                ［33］ ，
                                                               ［3］GLADMAN D，RIGBY W，AZEVEDO V F，et al. Tofacitinib for
           这表明Ⅰ型 IFN（IFNα 和 IFNβ）和Ⅱ型 IFN（IFNγ）在干
                                                                   psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF
           燥综合征发病机制中具有核心作用。IFN 与其受体的结合可
                                                                   inhibitors［J］. N Engl J Med，2017，377（16）：1525-1536.
           激活 JAK/STAT 信号通路。IFN 与细胞表面相应受体结合后，                      DOI：10.1056/NEJMoa1615977.
           JAK 活化导致其磷酸化，从而引起 STAT 蛋白募集、二聚化和                    ［4］VAN DER HEIJDE D，DEODHAR A，WEI J C，et al. Tofacitinib
           核转位。在细胞核内 STAT 蛋白与 DNA 元件中的 IFN 活化位                     in patients with ankylosing spondylitis：a phase Ⅱ，16-week，
           点结合会激活 IFN 刺激基因的转录，引起 IFN 相关基因表达                        randomised，placebo-controlled，dose-ranging study［J］. Ann
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