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                                                               JAK 活化进行细胞内信号转导。有学者将一种基于转录组学
                                                               数据和文献检索的贝叶斯基因网络构建方法应用于系统性红
                                                               斑狼疮，结果显示 JAK/STAT 信号通路所介导的广泛的免疫调
                                                               节作用对系统性红斑狼疮至关重要，一些 JAK/STAT 信号通路
                                                               相关基因（如 JAK2、STAT1 和 STAT2）也可能是系统性红斑
                                                               狼疮发病的核心      ［19］ 。一项使用 JAK1/JAK2 抑制剂治疗系统
                                                               性红斑狼疮的双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验发现，
                                                               该抑制剂能显著改善标准治疗难以控制的活动性系统性红斑
                                                               狼疮患者的体征和症状        ［18］ 。
                                                                   JAK/STAT 信号通路的异常表达也可能与系统性红斑狼疮
                                                               的发病有关。有研究发现，PIAS 在系统性红斑狼疮患者中表
                                                               达降低  ［20］ 。在狼疮性肾炎患者的肾活检标本中发现，在肾小
              注：1 表示细胞因子与受体结合，导致受体分子二聚化，JAK 与                  球和肾小管中 STAT1 表达增加，体现了 JAK/STAT 信号通路
           受体结合并使受体磷酸化；2 表示 STAT 蛋白被招募到酪氨酸磷酸化                  与狼疮性肾炎的发病相关。有研究结果显示，酪氨酸激酶抑
           后形成的结合位点；3 表示 STAT 蛋白被磷酸化后活化形成二聚体；4                 制剂 AG-490 能减少小鼠狼疮肾炎模型中肾小球肾炎、间质
           表示 STAT-STAT 二聚体转位到细胞核，调控基因表达
                     图 2 JAK/STAT 信号通路信号转导过程                   性肾炎、血管炎、唾液腺炎的发生，并且能降低肾细胞表面
               Figure 2 Signal transduction of JAK/STAT signaling pathway  趋化因子、IFN-γ、血尿素氮、血肌酐和蛋白尿水平，减少
                                                               肾小球细胞中 IgG 和补体 C3 的沉积        ［21］ ，提示 AG-490 作为
               有研究发现，在类风湿关节炎患者中，JAK/STAT 信号通                   JAK2/STAT1 信号通路的抑制剂通过影响 STAT1 在肾小球和肾
           路负调控因子（SOCS 和 PIAS）功能失调使得 JAK/STAT 信号               小管的表达而减少肾细胞表面的趋化因子、IFN-γ 等达到抑
           通路持续激活，从而引起类风湿关节炎患者体内促炎细胞因                          制肾脏炎性反应的效果，有利于改善肾功能。
           子水平显著升高，如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-8、               2.3 JAK/STAT 信号通路与痛风 痛风是由单钠尿酸盐（MSU）
           IL-12/IL-23、IL-15、IL-17、IL-18、IL-32 和 IFN-γ、生长      晶体诱发的炎症性疾病。长期高尿酸血症可引起关节及周围
           因子等  ［10］ ，高水平的炎性递质引起患者全身多关节疼痛，严                    软组织尿酸盐晶体沉积，进而出现反复发作的急性关节和软
           重影响患者的生活质量和精神状态。有临床试验表明，分别                          组织炎症、痛风石沉积、慢性关节炎和关节损害。痛风性关
           给予类风湿关节炎患者 JAK 抑制剂、TNF 抑制剂与安慰剂 1                    节炎是机体对沉积的 MSU 晶体产生炎性反应的结果。核苷酸
           周后，JAK 抑制剂治疗组类风湿关节炎患者的疼痛强度显著                        结合寡聚化结构域样受体蛋白 3（NOD-like receptor protein 3，
           低于安慰剂组     ［16］ ，因此可以认为 JAK 抑制剂可能通过减轻               NLRP3）炎症小体激活及有生物活性的 IL-1β 释放对于痛风
           炎性反应及降低伤害感受器的疼痛敏感性而达到缓解疼痛的                          的急性发作至关重要        ［22］ 。有研究发现，Ⅰ型 IFN 受体通过
           效果。                                                 JAK/STAT 信号通路调节天冬氨酸蛋白水解酶 Caspase-11 的
               趋化因子 12（CXCL12）与趋化因子受体 4（CXCR4）                 表达，Caspase-1 活化依赖 Caspase-11 的表达   ［23］ 。Caspase-1
           结合可启动 JAK/STAT 信号通路，诱导单核细胞迁移。高迁                     是一种独特的半胱氨酸蛋白酶，可作用于 IL-1β 前体进而
           移率族蛋白 B1（HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，广泛分                      诱导 IL-1β 的产生，在固有免疫中发挥着重要作用，因而
           布于哺乳动物细胞，可与 CXCL12 结合形成 CXCL12/HMGB1                Caspase-1 的活化与痛风发病密不可分         ［24］ ，也可以理解为
           复 合 物。CECCHINATO 等   ［17］  通过对比单纯 CXCL12 诱导         Ⅰ型 IFN 与其细胞表面受体结合来激活特定的 JAK-STAT 信
           与 CXCL12/HMGB1 复合物诱导处于活动期类风湿关节炎患                    号通路并调节 Caspase-1 的活化，诱导 IL-1β 的产生，从
           者的单核细胞的迁移发现，CXCL12/HMGB1 复合物可以增强                    而引起急性痛风性关节炎的发生。TEMMOKU 等               ［25］ 为评估
           CXCL12 对单核细胞的活性，而用 JAK2 选择性抑制剂处理活                   IL-6 在 MSU 晶体引起的炎性反应中的作用，分别用 MSU 晶
           动期类风湿关节炎患者的单核细胞后发现，该细胞失去了对                          体刺激有 IL-6 表达和无 IL-6 表达的人中性粒细胞，再测定
           CXCL12/HMGB1 复合物的增强反应，表明 JAK/STAT 信号通               NLRP3 炎症小体激活后裂解的 Caspase-1 或 Caspase-1 诱导产
           路对于 CXCL12/HMGB1 复合物增强诱导活动期类风湿关节炎                   生的 IL-1β，结果发现在缺乏 IL-6 的情况下，MSU 晶体并
           患者的单核细胞迁移是必要的。由此可以认为，JAK/STAT 信                     不能诱导人中性粒细胞产生有效的 IL-1，而经 IL-6 致敏的中
           号通路参与类风湿关节炎的发病机制可能与 CXCL12/HMGB1                    性粒细胞却明显产生 IL-1，且用 JAK/STAT 抑制剂阻断 IL-6
           复合物引起单核细胞迁移而引发炎性反应有关，靶向复合物                          受体信号转导可以阻止 IL-6 致敏中性粒细胞中 Caspase-1 裂
           的形成及其活性可能是抑制细胞募集引起的炎症的新途径。                          解或 IL-1 的产生。以上研究结果表明，细胞因子 IL-6 通过
           2.2 JAK/STAT 信号通路与系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮                   JAK/STAT 信号通路参与 MSU 晶体诱导的 NLRP3 炎症小体激
           是一种多系统、慢性自身免疫性疾病，其特征是存在针对自                          活和随后固有免疫细胞产生 IL-1，其在 MSU 晶体诱导的滑膜
           身抗原的抗体和广泛的免疫失调           ［18］ 。细胞因子失调也是系统           炎症中具有至关重要的作用。
           性红斑狼疮的标志，参与其发病的许多关键细胞因子依赖于                          2.4 JAK/STAT 信号通路与其他风湿免疫性疾病 越来越多
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