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           治疗有效   ［2］ 。另一项关于银屑病关节炎治疗的研究也显示，                    使得 JAKs 与受体偶联并使受体磷酸化；随后，磷酸化的受体
           托法替布在降低疾病活动度方面较 DMARDs 及 TNF 抑制剂更                   与周围氨基酸形成对接位点，使具有 SH2 结构域的 STAT 蛋
           有效 ［3］ 。在使用非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory     白结合到对接位点上而被 JAKs 磷酸化，STAT 蛋白被磷酸化
           drugs，NSAIDs）、白介素（IL）17 抑制剂、TNF 抑制剂治疗               后活化形成二聚体；最后，细胞质中二聚化的 STAT 蛋白被转
           强直性脊柱炎失败或出现药物不耐受时 JAK 抑制剂是一种有                       移到细胞核中，并通过与细胞核内特定的 DNA 元件结合来调
           效且安全的选择     ［4-6］ 。这些研究均显示出 JAK/STAT 信号通路           控相关基因的转录和表达。
           作为风湿免疫性疾病治疗靶点的潜力，因此，阐明 JAK/STAT                         JAK/STAT 信号通路在多个水平上受到严格调控，如 JAK
           信号通路在风湿免疫性疾病中的作用，对以该信号通路为靶                          去磷酸化，抑制蛋白如细胞因子信号抑制物（suppressor of
           点治疗风湿免疫性疾病尤为重要。本文对 JAK/STAT 信号通路                    cytokine signaling，SOCS）、活化 STAT 蛋白抑制剂（PIAS）
           作用机制及其在常见的风湿免疫性疾病中的作用进行综述，                          的产生，JAK  同源结构域（JAK homology domain，JH）之间
           旨在为风湿免疫性疾病的临床治疗及预防提供新思路与方向。                         相互作用通过自身抑制阻止信号通路异常激活。因此，JAK
           1 JAK/STAT 信号通路的组成及其信号转导机制                          和 STAT 蛋白功能异常或细胞因子过度表达均会引起该信号通
               JAK/STAT 信号通路的发现源于对干扰素（IFN）α 如                  路失控而导致疾病发生        ［9］ 。
           何调控其基因表达的研究，随后越来越多的研究表明多种细                          2 JAK/STAT 信号通路在风湿免疫性疾病中的作用
           胞因子和生长因子通过 JAK/STAT 信号通路传递信号，包括                     2.1 JAK/STAT 信号通路与类风湿关节炎 类风湿关节炎是一
           IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、粒细胞 - 巨噬细胞集           种累积全身多关节，以慢性进行性关节炎为主要表现的全身
           落刺激因子（GM-CSF）、生长激素（GH）、表皮生长因子（EGF）、                 性自身免疫性疾病      ［10］ ，主要病理变化为滑膜细胞增生、炎性
           血小板衍生生长因子（PDGF）、IFN 等           ［7］ 。JAK/STAT 信号    细胞浸润、血管翳形成并侵蚀软骨和骨组织，滑膜的持续炎
           通路由 3 个部分组成：信号因子受体、JAK、STAT 蛋白。                     症导致关节结构的破坏、畸形和功能丧失。T 淋巴细胞、B 淋
               在 哺 乳 动 物 中，JAKs 家 族 由 4 个 成 员 组 成：JAK1、        巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和抗原提呈细胞
           JAK2、JAK3 和 TYK2，分子量为 120~140 kDa   ［2］ 。每个 JAK     以及滑膜组织成纤维细胞的活化是类风湿关节炎活动期的主
           蛋白包含 7 个同源结构域，正是这些特定的结构域使得 JAKs                     要细胞标志    ［11］ 。多种细胞因子包括 TNF-α、IL-1、IL-6、
           家族既能磷酸化细胞因子受体，又能将具有 Src 同源结构域 2                     IL-7、IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、IL-23、IL-32、IL-33
           （Src homology domain 2，SH2）的信号分子磷酸化，从而将信            和 GM-CSF 在类风湿关节炎的发病机制中发挥着重要作用               ［12］ 。
           号转导到胞内。                                             T 淋巴细胞的活化、自身免疫反应的启动及致炎性细胞因子、
               STAT 蛋白是 JAKs 家族的下游靶标，负责将传递到胞内                  自身抗体、氧自由基大量增多导致了关节组织的炎性损伤、
           的信号转导至细胞核，细胞因子启动的大多数免疫应答均依                          滑膜增生、骨和软骨的结构破坏。全身性多关节疼痛通常是
           赖于 STAT 蛋白  ［8］ 。STAT 蛋白由 7 个成员组成，即 STAT1、          类风湿关节炎患者就诊的主要原因，疼痛多发生在手、腕和
           STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6， 分 子        足的小关节，有时也发生在肘、肩、颈、膝、踝或髋关节                   ［13］ 。
           量为 79~113 kDa，与 JAK/STAT 信息通路相关的多种细胞因               炎 性 疼 痛 与 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17 和 GM-
           子会激活特定的 STAT 蛋白（图 1）。                               CSF 等的产生相关    ［14-15］ ，而这些炎性递质的信号转导则需通
               JAK/STAT 信号通路基本信号转导过程见图 2：首先，细                  过 JAK/STAT 信号通路，因此 JAK/STAT 信号通路的持续激活
           胞因子与其受体结合后引起受体分子构象改变（二聚化），                          与关节组织炎性损伤、骨质破坏密切相关。





















              注：JAK=Janus 激酶，STAT= 信号转导和转录激活子，TYK= 酪氨酸激酶，IL= 白介素，EPO= 促红细胞生成素，TPO= 血小板生成素，GH=
           生长激素，GM-CSF= 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子，IFN= 干扰素
                                            图 1 与 JAK/STAT 信号通路相关的多种细胞因子
                                    Figure 1 Multiple cytokines associated with the JAK/STAT signaling pathway
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