Page 34 - 2022-12-中国全科医学
P. 34

http://www.chinagp.net   E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn  ·1439·


                1.0                                            清 NCAM1 水平在基线、入院 7 d、入院 14 d、随访 1 个
                                                               月、随访 6 个月、随访 12 个月时均低于预后良好患者，
                           联合                                  多因素 Logistic 回归分析结果显示 NCAM1 与 TBM 预后
                0.8
                                                               不良有关，表明 NCAM1 缺失可能与 TBM 发病和病情进
                                                               展有关，分析原因可能为：结核分枝杆菌颅内感染引起
                0.6            基线 NCAM1                        神经细胞损伤，导致 NCAM1 合成减少，NCAM1 缺失可
              灵敏度            基线 TTR                            进一步影响受损神经组织修复和新生神经发生，加重病

                0.4                                            情进展。ROC 曲线分析结果显示 NCAM1 预测 TBM 患者
                                                               预后不良的 ROC 曲线下面积为 0.665，可以看出 NCAM1
                                                               预测 TBM 患者预后不良具有较高的效能，提示 NCAM1
                0.2
                                                               有望作为 TBM 预后预测的潜在标志物。
                                                                   TTR 是甲状腺素和视黄醇的载体蛋白，位于人类 18
                                                               号染色体（18q11.2-12.1），由肝脏或脉络丛产生后易
                 0       0.2    0.4     0.6    0.8    1.0
                                 １- 特异度                        位到血液或脑脊液中，以四聚体形式存在，负责运输甲
              注：NCAM1= 神经细胞黏附分子 1，TTR= 转甲状腺素蛋白                 状腺素和视黄醇       ［16］ 。TTR 作为载体蛋白通过与淀粉样
               图 1 基线 NCAM1、TTR 预测 TBM 患者预后的 ROC 曲线            蛋白 β（Amyloid beta，Aβ）寡聚体结合抑制新 Aβ 聚
           Figure 1 ROC curve of baseline NCAM1 and TTR，either alone or in
           combination，in predicting prognosis of tuberculous meningitis patients  集体的生长和形成，降低细胞毒性。TTR 结构突变会降
                                                               低蛋白质的稳定性，导致四聚体的不稳定性和分解，形
           患者预后依然很差        ［9］ 。结核分枝杆菌通过淋巴系统或                  成淀粉样 TTR 聚集体，沉积到组织和神经元中并诱导细
           血液运输至全身，并跨越血 - 脑脊液屏障进入中枢神经                          胞毒性作用，引起不同淀粉样变疾病，由此 TTR 被认为
           系统，直接感染小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，                            是淀粉样变性的生物学标志物             ［17］ 。本研究发现 TBM 患
           导致白介素 6、肿瘤坏死因子 α 等多种致炎细胞因子分                         者基线血清 TTR 水平降低，且预后不良患者不论在基线
           泌和活性氧生成，介导炎性反应，进一步增加血 - 脑脊                          还是入院 7 d、入院 14 d、随访 1 个月、随访 6 个月、
           液屏障通透性，引起脑脊液白细胞增多、蛋白质积累和                            随访 12 个月时血清 TTR 水平均低于预后良好患者，说
           脑膜炎症，且细菌负荷持续存在与脑膜炎病理程度加重                            明低水平 TTR 与 TBM 神经系统损害加重和预后不良有
           密切相关    ［10］ 。目前 TBM 的诊断主要结合临床症状、脑                  关。脑膜炎大鼠模型可观察到大脑皮质 Aβ1~42 表达增
           脊液实验室检查和颅脑影像学检查等，脑脊液病原学诊                            高和神经胶质细胞活化，这与神经认知功能衰退和脑膜
           断是 TBM 实验诊断的金标准，但培养时间长（42 d）、                       炎后遗留神经系统后遗症有关             ［18］ ，而 TTR 可切割 Aβ
           培养成本高，容易导致病情延误，TBM 的治疗目前仍是                          形成活性较低的短肽，降解已经聚集的 Aβ 肽，TTR 正
           基于肺结核治疗方案，由于血 - 脑脊液屏障渗透性差，                          常表达下，Aβ 聚集减少并且 Aβ 的毒性被消除                 ［19-20］ ，
           可能导致脑脊液中的药物浓度不理想，治疗效果不佳                     ［11］ 。  说明 TTR 可通过抑制 Aβ 活性和沉积，预防脑膜炎引
           因此迫切需要探讨与 TBM 密切相关的生物标志物。                           起的淀粉样变性，减轻神经组织损伤，而 TTR 减少后其
               NCAM1 是一种多功能跨膜蛋白，位于人类 11 号染                     对 Aβ 活性抑制作用降低，导致脑膜炎后神经元损伤和
           色体（11q23.1），主要在神经元和神经胶质细胞中表达，                       神经预后不良。本研究结果显示 TTR 预测 TBM 患者预
           介导神经细胞的识别和黏附，参与突触可塑性、中枢神                            后不良的 ROC 曲线下面积为 0.689，说明 TTR 具有预测
           经发育和神经发生，NCAM1 功能障碍会损害突触形成、                         TBM 患者预后的效能，但是灵敏度和特异度均偏低，两
           突触活动和可塑性       ［12-13］ 。现有研究发现 NCAM1 异常表            者联合后预测效能明显提高，可为 TBM 预后判断提供
           达与双相情感障碍、精神分裂症有关                ［12］ ，自闭症谱系         更可靠的信息。
           障碍患儿血浆 NCAM1 水平明显降低，且 NCAM1 水平与                          本研究多因素 Logistic 回归分析结果显示 MRC 分期
           社会动机、社会交流和社会反应呈负相关                  ［13］ 。NCAM1     Ⅲ期是 TBM 患者预后不良的危险因素，说明 TBM 神经
           还可通过与 S100A9 淀粉样蛋白相互作用，以浓度依赖                        损伤越重，患者遗留神经系统后遗症的可能性越大，临
           性方式促进 S100A9 淀粉样蛋白触发的级联反应和神经                        床对于Ⅲ期患者应提高警惕，优化治疗方案，以避免神
           炎性反应，参与神经退行性疾病              ［14］ ，与空间记忆受损           经预后不良的发生。
           和认知功能障碍有关         ［15］ 。NCAM1 与 TBM 的报道十分               综上，TBM 患者血清 NCAM1、TTR 水平均降低，
           少见，本研究发现 TBM 患者基线血清 NCAM1 水平明显                      NCAM1、TTR 水平低下与 TBM 发生和病情加重有关。
           降低，且随着 TBM 病情加重而降低，预后不良患者血                          NCAM1、TTR 缺乏可能通过加重神经系统损伤参与 TBM
   29   30   31   32   33   34   35   36   37   38   39