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           方面均有不同程度损害，其中语速障碍和发音错误多是运动                          功能障碍   ［20］ 。在携带 C9Orf72（ORF 72 on chromosome 9）突
           功能损害的表现，而语法错误是认知损害的表现，语法错误                          变基因的 ALS-FTD 患者中，可以观察到全脑功能连接性降低
           与左侧额叶下部和颞叶前部灰质萎缩有关               ［7］ 。ALS 患者还可      和特定区域（海马和双侧丘脑）功能连接性增强                 ［21］ 。ALS 患
           以出现语用障碍，表现为难以理解隐喻、习语、讽刺、幽默，                         者功能连接性增强可能是为了代偿结构损伤，也可能与皮质
           难以产生紧贴主题或者和语境相适应的话语，语用能力与双                          抑制性神经元丢失有关。目前，fMRI 的研究结果之间存在较
           侧额颞叶网络、内侧前额叶皮质和颞顶交界区等解剖区域有                          大差异，仍需进一步的临床研究证实             ［22］ 。
           关 ［8］ 。除此之外，ALS 患者也可以表现出从句理解缺陷、语                    2.2.3 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI） 白质
           量减少、实词减少、命名障碍等特征            ［9］ 。                   束异常改变可能是 ALS 患者最早发生的神经病理改变，随后
           1.3 记忆功能 部分 ALS 患者可以出现记忆功能损害。ALS                    再逐渐演变为广泛的皮质网络变性。DTI 在显示白质纤维束异
           患者情景记忆相对保留，即时记忆、延迟记忆受到一定损害。                         常方面有独特优势，DTI 早期异常表现可能是 ALSci 的潜在生
           孤立的记忆损害并不是 ALSci 的诊断标准。ALS 患者记忆功                    物标志物。
           能损伤与海马萎缩有关，主要表现为记忆提取困难而非存储                              ALS 患者神经系统内 TDP-43 病理蛋白朊病毒样顺序扩
           障碍 ［10］ 。当 ALS 患者早期出现情景记忆损害时，应注意患                   散可以分为 4 个阶段，第一阶段主要累及皮质脊髓束和初级
           者是否合并阿尔茨海默病        ［3］ 。                            运动皮质，第二阶段主要累及额中回、小脑前回和红核等部
           1.4 社会认知功能 社会认知功能是指对社会信息的加工能                        位，第三阶段主要累及纹状体、眶回和直回，第四阶段主要
           力，包括情感识别（emotion recognition）、移情（empathy）、          累及海马体和颞叶前内侧部分，随着 TDP-43 病理蛋白的扩
           心智理论（theory of mind）3 个方面。目前社会认知障碍是                 展，患者会出现不同的临床表现。LULÉ 等             ［23］ 基于该理论，
           否独立于执行功能的认知缺陷尚存争议，但社会认知障碍在                          利用 DTI 分别测量皮质脊髓束的分数各向异性（fractional
           ALS-FTSD 患者中是普遍的     ［2］ 。ALS 患者在情感识别和心智            anisotropy，FA）值、小脑和皮质红核束的 FA 值，纹状体通
           理论中表现出明显的缺陷        ［11］ 。ALS 患者负面情感识别能力受            路的 FA 值和前穿质的 FA 值，将 ALS 患者分为 MRI 1~4 期，
           损更明显   ［12］ 。                                       并根据患者认知功能损害情况分为认知功能 1 期（无认知功
           2 生物标志物                                             能损害），认知功能 2 期（执行功能损害），认知功能 3 期（去
           2.1 体液标志物 XU 等      ［13］ 研究发现 ALS 患者认知特征改           抑制）和认知功能 4 期（记忆损害）。该研究发现 ALS 患者
           变越多，血清神经肽 Y 水平越低，瘦素水平越高。脑脊液中                        的认知功能分期与 MRI 分期具有高度相关性。执行功能损害
           神经丝轻链水平、神经丝轻链 / 淀粉样前体蛋白可溶性 β 片                      提示患者 MRI 分期≥ 2 期，去抑制提示患者 MRI 分期≥ 3 期，
           段（soluble β fragment of amyloid precursor protein，sAPPβ）  记忆损害提示患者达到 MRI 4 期 ［23］ 。
           比值也可以反映 ALS 患者认知损害程度，并且淀粉样前体蛋                       3 基因对 ALS 患者认知功能损害的影响
           白可溶性 β 片段 / 几丁质酶 3 样蛋白 1（chitinase-3-like 1             ALS 是一组高度异质性的疾病，基因对 ALS 的临床表
           protein，CHI3L1）的比值与额颞叶皮质厚度呈正相关           ［14］ 。     型和预后有重要影响。携带超氧化物歧化酶 1（superoxide
           2.2 影像学标志物 ALS 患者皮质和皮质下受损模式与认知                      dismutase 1，SOD1）突变基因的 ALS 患者多表现为下肢起
           障碍的特点密切相关，特定解剖结构与相应认知功能之间的                          病，但几乎不出现认知功能障碍。影像学上表现为大脑皮
           联系为发展 ALSci 和 ALS-FTD 的影像学标记物提供了理论支                 质和皮质脊髓束受累相对较轻，而颈髓萎缩更突出                   ［24］ 。携
           持。影像学标志物在 ALS 患者认知功能障碍的诊断和预测中                       带 C9Orf72 突变基因的患者多发病较早、延髓起病并出现更
           具有更良好的实际表现。                                         严重的认知障碍（以执行功能障碍为主），观念性失用可能
           2.2.1  结 构 性 磁 共 振 成 像（structural magnetic resonance   是 C9Orf72 基因携带者最早受损的认知域，左侧缘上回萎缩
           imaging，sMRI） ALS-FTSD 疾病谱中，皮质萎缩程度和萎                可能是 C9Orf72 携带者特征性的早期影像学表现            ［25-26］ 。FUS
           缩范围呈梯度增加       ［15］ 。额顶叶皮质变薄是 ALS 患者常见的             （fused in sarcoma）基因编码的 FUS 蛋白和 TARDBP（TAR
           影像学表现，下额叶、颞叶、扣带回和岛叶变薄是认知行为                          DNA binding protein）基因编码的 TDP-43 蛋白在结构、功能
           障碍的标志    ［16］ 。小脑改变在 ALS 患者中也具有重要意义。                和空间分布上具有高度的相似性，其携带者也均可出现不同
           ALS 患者小脑第Ⅷ叶、Crus Ⅰ区、Crus Ⅱ区灰质体积减小会                  程度的认知功能障碍       ［27-28］ 。
           出现认知障碍，小脑第Ⅵ叶和 Crus Ⅰ区灰质体积减小与语言                          在我国，约有 55% 的家族性 ALS 患者和 11% 的散发性
           流畅性测试不佳有关       ［17］ 。                              ALS 患者可查见突变基因，部分基因与 ALS 患者的认知障碍
           2.2.2  功 能 性 磁 共 振 成 像（functional magnetic resonance   密切相关 ［29］ 。我国家族性 ALS 患者中最常见的 5 种致病基
           imaging，fMRI） 在任务态 fMRI 中，认知能力较好的 ALS               因其致病机制、遗传方式和临床表现的特点               ［30-33］ 见表 1。
           患者始终较认知能力较差的患者表现出更多的额叶区激活                   ［18］ 。  4 ALS 患者认知功能障碍的治疗
           WITIUK 等 ［19］ 发现 ALS 患者在进行反向眼跳任务时，背外侧                   目前尚无治愈 ALS 的方法，如今的治疗重点主要是改善
           前额叶皮质激活减少与反向眼跳任务错误率呈正相关，额眼                          患者生活质量，延长患者生存期。虽然临床已经意识到 ALS
           区、附属眼区激活增加与反向眼跳任务错误率呈负相关。在                          伴认知障碍是普遍的，但是目前缺少相应的系统性干预。
           静息态 fMRI 中，ALS 患者出现功能连接性的改变。左侧额顶                    4.1 药物治疗 部分 ALS 患者能从依达拉奉的使用中获益。
           叶网络、感觉运动网络的功能连接性增强提示更严重的执行                          依达拉奉具有抗氧化作用，既可抑制过量自由基和氧化产物
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