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表 1 我国家族性 ALS 患者中最常见的 5 种致病基因与临床表型的关系 以指导 ALS 伴认知功能障碍的临床诊疗是必要的。
Table 1 Relationships of the five most common pathogenic genes and 作者贡献：郭双辉、张玉梅负责论文整体构思与设计；
clinical phenotypes in Chinese patients with familial amyotrophic lateral
sclerosis 郭双辉负责文献检索及整理，撰写论文初稿；张玉梅负责论
文最终稿的修订、论文的质量控制及审校，对论文整体负责；
发生率 病理 基因
突变基因 遗传方式 FTD 其他临床表现
（%） 蛋白 功能 所有作者确认了论文的最终稿。
SOD1 ［24］ 25.3 SOD1 增强 AD、AR 否 感觉障碍、括约肌功 本文无利益冲突。
能异常
参考文献
TARDBP ［30-31］ 5.8 TDP-43 缺陷 AD 是 帕金森样表现、进行 ［1］BRAAK H，BRETTSCHNEIDER J，LUDOLPH A C，et al.
性核上性麻痹
Amyotrophic lateral sclerosis——a model of corticofugal axonal
FUS ［2，30］ 5.8 FUS 缺陷 AD 是 帕金森样表现
spread［J］. Nat Rev Neurol，2013，9（12）：708-714. DOI：
DCTN1 ［32-33］ 3.6 TDP-43 缺陷 AD 是 Perry 综合征、进行
性核上性麻痹、遗传 10.1038/nrneurol.2013.221.
性远端神经病 ［2］STRONG M J，ABRAHAMS S，GOLDSTEIN L H，et al.
C9Orf72 ［25］ 3.5 TDP-43、 缺陷 AD 是 共济失调、亨廷顿病 Amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal spectrum disorder
p62、二肽 样表现、皮质基底节 （ALS-FTSD）：revised diagnostic criteria［J］. Amyotroph
重复蛋白 变性 Lateral Scler Frontotemporal Degener，2017，18（3/4）：153-174.
注：SOD1= 超氧化物歧化酶 1，AD= 常染色体显性遗传，AR= 常 DOI：10.1080/21678421.2016.1267768.
染色体隐性遗传，FTD= 额颞叶痴呆 ［3］RUSINA R，VANDENBERGHE R，BRUFFAERTS R. Cognitive
and behavioral manifestations in ALS：beyond motor system
的产生，又可激活 Nrf2/HO-1（nuclear factor erythroid 2-related involvement［J］. Diagnostics （Basel），2021，11（4）：624.
factor 2/heme oxygenase-1）通路，对抗细胞凋亡，减轻认知损 DOI：10.3390/diagnostics11040624.
伤 ［34］ 。 ［4］QUINN C，ELMAN L，MCCLUSKEY L，et al. Frontal lobe
abnormalities on MRS correlate with poor letter fluency in
4.2 基因治疗 目前常用的基因治疗包括反义寡核苷酸
ALS［J］. Neurology，2012，79（6）：583-588. DOI：
（antisense oligonucleotide，ASO）疗法、抗体疗法等。已有研
10.1212/WNL.0b013e3182635720.
究利用针对 C9Orf72 RNA 的 ASO 成功减少了 ALS 小鼠神经元 ［5］崔博，李存江，卫华，等 . 肌萎缩侧索硬化认知功能的神经心
内病理蛋白的异常聚集，改善了小鼠的认知障碍 ［35］ 。POZZI 理学研究［J］. 脑与神经疾病杂志，2020，28（12）：743-746.
等 ［36］ 也成功利用针对 TDP-43 的抗体减轻了 ALS 小鼠的神经 CUI B，LI C J，WEI H，et al. Neuropsychological research of
炎性反应并改善了小鼠的认知功能障碍。 cognitive function in patients with amyotrophic lateral sclerosis［J］.
4.3 干细胞疗法 利用干细胞疗法改善 ALS 患者认知功能有 J Brain Nerv Dis，2020，28（12）：743-746.
巨大的潜力。动物实验已经证明移植的人类神经干细胞可以 ［6］YORK C，OLM C，BOLLER A，et al. Action verb comprehension
in amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease［J］.
［37］
在小鼠体内分化为成熟的神经元并形成新的突触连接 。一
J Neurol，2014，261（6）：1073-1079. DOI：10.1007/s00415-
项 2 期临床试验已证明单次移植干细胞治疗 ALS 是安全有效
014-7314-y.
的 ［38］ 。但目前看来，干细胞治疗想要应用于临床仍然是困难
［7］ASH S，OLM C，MCMILLAN C T，et al. Deficits in sentence
的：干细胞的类型和来源不同，ALS 患者病程进展不同，其 expression in amyotrophic lateral sclerosis［J］. Amyotroph Lateral
治疗效果各不相同，进行更多的大样本临床试验是有必要的。 Scler Frontotemporal Degener，2015，16（1/2）：31-39. DOI：
4.4 认知储备 认知储备水平与长期生活经历有关。更高的 10.3109/21678421.2014.974617.
认知储备水平有利于 ALS 患者执行功能、记忆和视空间能力 ［8］BAMBINI V，ARCARA G，MARTINELLI I，et al. Communication
的保留 ［39］ 。但认知储备水平并不是固定不变的，如果认知储 and pragmatic breakdowns in amyotrophic lateral sclerosis
patients［J］. Brain Lang，2016，153/154：1-12. DOI：10.1016/j.
备水平不能随着时间的推移而保留，那么建立高水平的认知
bandl.2015.12.002.
储备并不会对认知功能起保护作用 ［40］ 。因此，通过适当强度
［9］WOOLLEY S C，RUSH B K. Considerations for clinical
的有氧运动和语言训练来维持认知储备水平，对 ALS 患者功
neuropsychological evaluation in amyotrophic lateral sclerosis［J］.
能的保留可能是有利的 ［41-42］ 。 Arch Clin Neuropsychol，2017，32（7）：906-916. DOI：
5 讨论 10.1093/arclin/acx089.
伴认知功能障碍的 ALS 患者常病程进展较快，且认知功 ［10］TROJSI F，DI NARDO F，CAIAZZO G，et al. Hippocampal
能障碍会影响 ALS 患者做出合适的治疗选择，降低患者生活 connectivity in Amyotrophic Lateral Sclerosis （ALS）：more than
质量，加重照料者负担 ［43］ 。随着脑机接口技术的发展，改善 Papez circuit impairment［J］. Brain Imaging Behav，2021，15（4）：
2126-2138. DOI：10.1007/s11682-020-00408-1.
ALS 患者的认知障碍显得更具意义。但目前缺少特异性的生
［11］TROJSI F，DI NARDO F，SANTANGELO G，et al. Resting
物标志物，也缺少公认有效的干预措施。有关 ALS 的临床研
state fMRI correlates of Theory of Mind impairment in amyotrophic
究往往具有样本量小、患者异质性大、随访时间短、选用的
lateral sclerosis［J］. Cortex，2017，97：1-16. DOI：10.1016/j.
认知功能评价量表异质性大等局限性，大多数研究也忽略了 cortex.2017.09.016.
对 ALS 患者认知状态的报道。由此看来，继续开展临床研究 ［12］ARSHAD F，PAPLIKAR A，MEKALA S，et al. Social cognition