Page 124 - 2022-12-中国全科医学
P. 124
http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn ·1529·
脑卒中后抑郁（PSD）是指发生于脑卒中后，表现出卒 发现，受慢性应激影响的小鼠大脑中 ATP 水平较低，而在这
中症状以外的一系列精神障碍综合征，以情绪低落、兴趣缺失、 些小鼠中给予 ATP 可以快速诱导抗抑郁样效应。也有研究发
睡眠障碍等症状为主要临床表现，不仅阻碍了卒中后患者的 现线粒体功能障碍存在于抑郁样发作的动物模型之中 ［12］ 。此
康复进程，还严重影响了患者的生活质量，增加了死亡风险 ［1］ 。 外，杨若聪等 ［13］ 发现益气解毒方可以通过保护线粒体呼吸功
据统计，PSD 发生率约为 33% ［2］ 。PSD 的发病机制是复杂的、 能及能量代谢过程，改善脑缺血后线粒体功能紊乱情况，从
多元的，目前关于 PSD 的具体发病机制仍不十分明确。研究 而减少细胞凋亡。另外有相关临床试验证明应用能增加大脑
表明，神经生物学和社会心理学共同作用是导致 PSD 发生发 ATP 利用率的药物如艾地苯醌可以有效改善 PSD 患者的焦虑
展的重要因素 ［3］ 。有研究表明，大脑的高能量需求使其极容 及抑郁状态，提高患者生活质量 ［14］ 。以上研究表明，提高缺
易受到线粒体功能障碍的影响，且线粒体是联系细胞存活和 血缺氧后大脑的 ATP 水平，不仅可以减轻卒中后神经细胞的
死亡的关键纽带。因此，保持良好的线粒体功能是抑制大脑 损伤程度，还能改善患者的抑郁状态。
细胞凋亡，增强缺血后大脑细胞修复的有效途径 ［4］ 。一项神 1.3 呼吸链活性受损 呼吸链又称电子传递链（ETC），是
经影像学研究报告显示，相较于健康对照者，重度抑郁患者 指线粒体内膜中一组排列有序的递氢体和递电子体，可将底
（MDD）的多个脑区葡萄糖代谢水平显著下降，且下降程度 物代谢脱下的电子传递给氧，生成水并释放能量，构成 ETC
与细胞凋亡程度呈正相关 ［5］ 。线粒体能量代谢障碍、氧化应 的四大复合体（复合体Ⅰ、复合体Ⅱ、复合体Ⅲ、复合体Ⅳ）
激、线粒体 DNA 缺失、损伤或突变均会导致线粒体功能障碍， 存在于线粒体内膜。四大复合体活性的改变，将严重影响线
而线粒体功能障碍又会进一步诱导细胞凋亡。因此，保护线 粒体的能量代谢。有研究发现，线粒体内膜中慢性应激诱导
粒体功能是改善缺血后大脑的能量代谢、降低氧化应激水平、 的 ETC 复合物抑制可能是抑郁症病理生理学的一个重要促成
抑制细胞凋亡的有效途径。现探讨线粒体功能障碍在 PSD 发 因素 ［15］ 。韩胜斌等 ［16］ 采用慢性不可预知温和刺激（CUMS）
病中的作用，以期寻找抗抑郁药物新的治疗靶点，指导 PSD 诱导大鼠抑郁模型，于造模成功 2、6 周后分别检测抑郁大鼠
的治疗。 的肝组织内线粒体呼吸链复合体活性，发现 2 周后复合体Ⅲ
1 PSD 与线粒体能量代谢障碍 含量显著降低，6 周后复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及 ATP 均显著减少。
1.1 PSD 的神经递质学说 目前认为神经递质学说是 PSD 的 EMMERZAAL 等 ［17］ 在研究线粒体功能障碍对应激反应的影
发病机制之一。单胺类神经递质如 5- 羟色胺（5-HT）、去 响和对与抑郁症病理生物学相关的各种生物领域的影响时创
甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等在人类情绪、情感及认 建了一个复合物Ⅰ活性部分缺乏的抑郁症小鼠模型，通过强
知活动的调控中起着至关重要的作用。JI 等 ［6］ 发现，与对照 迫游泳测试、蔗糖偏好等实验评定小鼠的抑郁及焦虑情况，
组的大鼠相比，PSD 大鼠的前皮层和海马体中 5-HT、NE 和 最后发现线粒体复合物Ⅰ活性受损是改变压力反应和压力诱
DA 水平显著降低。HAMA 等 ［7］ 通过研究特定脑区的损伤位置、 导的大脑代谢重新编程的候选驱动因素。AGUIAR 等 ［18］ 通
表现的抑郁症状（情感性和冷漠）以及卒中后单胺的功能障 过一项实验发现，运动可以通过增加线粒体复合物Ⅰ的活性
碍之间的关系，表明单胺类神经网络中的儿茶酚胺和 5-HT 两 提高动物海马体对线粒体功能障碍的抵抗力，从而改善动物
个分支，在解剖和功能上是相互联系的，并可分别影响抑郁 的抑郁和焦虑状况。这也从侧面印证了以上观点，即脑卒中
的冷漠症状和情感症状。一项 Meta 分析表明应用选择性血清 后 ETC 复合物活性的减弱引起的脑部能量代谢障碍，可能是
素再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、西酞普兰等药物与应用 PSD 的重要生物化学变化。
安慰剂组的患者相比，应用 SSRIs 组患者 PSD 发生率较低， 2 PSD 与氧化应激
说明 SSRIs 类药物可以通过选择性地抑制 5-HT 等神经递质有 2.1 PSD 的炎症与细胞因子假说 大量研究表明，中枢神经
效减少 PSD 的发生，提高患者生活质量。这也从侧面印证了 系统的胶质细胞产生的炎性细胞因子〔包括白介素（IL）-
PSD 的神经递质学说 ［8］ 。 1、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）和干扰素 γ
1.2 ATP 产量下降 微循环血流障碍及脑组织血流减少是脑 （IFN-γ）等〕是 PSD 的发病机制之一 ［19］ 。WIJERATNE 等 ［20］
卒中发生的基础，脑细胞由于缺血缺氧，线粒体功能发生障 通过检索数据库后得出，导致 PSD 发生的关键因素之一是卒
碍，大脑生理活动的能量来源——ATP 将会急剧下降 ［9］ 。 中后炎症状态的加剧，其影响神经和全身通路。有研究证明
ATP 产量的下降，将严重影响脑部能量代谢的过程。周群 血清 IL-18 是 PSD 患者的生物标志物，IL-18 在 PSD 病理中
等 ［10］ 通过相关影像学手段研究抑郁症患者神经环路各脑区功 的作用尚不清楚 ［21］ 。WU 等 ［22］ 基于这一点，应用大脑中动
能代谢情况时发现，重度抑郁症患者的海马、丘脑、额叶及 脉闭塞（MCAO）和 CUMS 诱导小鼠抑郁模型，通过检测发现
扣带回对于 18F- 氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）的最高摄取标 模型组小鼠的缺血性脑内 IL-18 水平显著升高，将外源性的
准值（SUVmax）与健康对照组相比均明显降低，其中丘脑的 IL-18 注射到杏仁核会导致严重的类似抑郁症的行为；反之，
SUVmax 降低最为明显。因此笔者认为，ATP 的匮乏可能是导 应用 IL-18 结合蛋白（IL-18 的特异性拮抗剂）阻断内源性
致 PSD 的重要因素。一方面，突触囊泡运输及神经递质的释 IL-18，则可有效改善小鼠的抑郁状态。实验最后部分证明增
放对能量的需求是必要的；另一方面，神经递质与受体结合 加 IL-18 可以通过促进 IL-18 受体和 Na-K-Cl 协同转运蛋白 1
也需要 ATP 的参与。ATP 产量的下降将抑制突触囊泡的运输 （NKCC1）的相互作用来介导抑郁行为。
及神经递质的释放，并阻碍神经递质与受体的结合。CAO 等 ［11］ 2.2 氧化应激 氧化应激是体内氧自由基的产生和积累与生
