Page 125 - 2022-12-中国全科医学
P. 125
·1530· http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn
物系统解毒这些活性产物的能力之间的不平衡引起的现象 ［23］ 。 以及多发性急性梗死的存在可能与 PSD 的发展相关 ［38］ 。
活性氧（ROS）氧化性极强，能氧化细胞膜表面的脂质，破坏 4.2 细胞凋亡 细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是指机体细
其结构和功能，还可直接引起蛋白质及核酸等生物大分子氧 胞在细胞内基因及其产物的调控下而发生的有序的死亡过程，
化损伤而丧失生理功能，对机体危害极大。在正常生理条件下， 这个过程中不产生炎性反应 ［39］ 。线粒体在细胞凋亡过程中起
线粒体可以为机体建立有效的抗氧化体系，及时清除过量的 着关键的作用 ［40］ 。其中在触发细胞凋亡的机制中，线粒体膜
ROS，防止其累积造成有害影响。因此，线粒体损伤可能在 通透性改变是最为重要的环节 ［41］ 。线粒体损伤后引起膜通透
抑郁症的发病过程中起重要作用 ［24］ 。炎性反应和氧化应激相 性的变化，致使大量细胞色素 C（Cytoc）被释放入胞浆，通
互作用，一方面，炎性细胞在炎症部位释放大量 ROS，导致 过激活 caspase 死亡级联反应，最终导致细胞凋亡 ［42］ 。线粒
过度氧化损伤；另一方面，ROS 和氧化应激产物的大量积聚 体膜通透性改变的标志是线粒体大面积肿胀和钙离子超载 ［43］ 。
增强炎性反应 ［25］ 。有研究表明，线粒体解偶联蛋白 2（UCP2） 史华伟等 ［44］ 用透射电镜观察到抑郁模型组大鼠的海马神经元
通过降低氧化磷酸化的效率来参与控制 ROS 的生成 ［26］ 。DU 及骨骼肌细胞中均存在线粒体数目减少、形态肿胀、空泡变
等 ［27］ 发现 UCP2 消融显著增强了海马体和胶质细胞中 NLRP3 性、内嵴排列紊乱甚至溶解消失等线粒体超微结构的改变。
炎症小体的活性，NLRP3 活性的增强促进了 IL-1β 的释放并 此外，脑缺血缺氧后引起的线粒体功能障碍容易导致 ROS 积
加重了 CUMS 诱导的小鼠抑郁样行为，证明了 UCP2 可以通过 聚。ROS 水平的升高，除了直接损害细胞中的脂质、蛋白质
控制 ROS 的生成来调节胶质细胞中的炎性反应，并在抑郁症 和核酸外，还可以触发各种分子信号通路以及炎症途径的启
的发病机制中发挥重要作用。另外，有相关研究证明 NLRP3 动，刺激并诱导细胞凋亡 ［45］ 。卒中后线粒体功能障碍诱发的
家族炎性小体的激活也可以进一步增强炎性反应和氧化应激 卒中后特定脑区细胞凋亡也可能是 PSD 的发病机制之一。
反应 ［28］ 。可见，炎性反应、氧化应激以及线粒体损伤是一个 5 总结与展望
相互作用、恶性循环的过程。而有效地控制脑卒中后炎性反 综合以上证据，笔者提出了 PSD 的线粒体功能障碍假说。
应和氧化应激反应，可能对于 PSD 的预防及治疗有着至关重 线粒体是真核细胞进行生物氧化和能量转换的重要场所，线
要的作用。 粒体中电子传递、ROS 及 ATP 的产生、细胞凋亡的调节必须
3 线粒体 DNA 损伤、突变或缺失与 PSD 受到严格的调控才能保证线粒体功能的正常。脑组织缺血缺
线粒体也有自己的 DNA，即 mtDNA，其可以通过编码线 氧后引起的线粒体功能障碍，必定会影响以上过程并妨碍卒
粒体呼吸复合物的组装和活动的许多关键蛋白质，参与调解 中后神经元功能的正常发挥。尽管目前仍缺乏 PSD 与线粒体
线粒体能量代谢的过程 ［29］ 。上述推断 PSD 的发生与卒中后 功能障碍的直接机制研究，但上述研究均表明线粒体功能障
线粒体能量代谢障碍、过量 ROS 的积聚以及加剧的炎性反应 碍可通过多种途径参与 PSD 的发生发展过程。本文从线粒体
有关。与核 DNA 相比，mtDNA 损伤后的修复途径较少且缺乏 能量障碍、氧化应激、线粒体 DNA 缺失或突变、细胞凋亡等
相关的保护途径，因此更容易受到以上病理因素的影响而损 方面综述了线粒体功能障碍与 PSD 的关系。如果中枢单胺类
伤 ［30］ 。此外，mtDNA 损伤后不仅会影响线粒体能量代谢过 神经递质的减少，炎性反应的增强，特定部位脑细胞的死亡
程导致 ATP 产量的不足 ［31］ ，增强氧化应激反应 ［32］ ，并且氧 是导致 PSD 发生的原始运动，那么线粒体功能障碍则是促进
化的 mtDNA 可以通过结合并激活 NLRP3 炎症小体，促进炎 以上三者运动的激发器。究竟是 PSD 引起的线粒体功能障碍
性因子的释放 ［33］ 。CZARNY 等 ［34］ 通过一项研究发现与健康 还是卒中后线粒体功能障碍引起的抑郁症状，或者是二者互
对照组相比，抑郁症患者分离的外周血单个核细胞的 mtDNA 为因果，目前尚未明确，还需进一步研究。但可以明确的是，
突变增加，证实了抑郁症与 mtDNA 修复受损和退化相关。 保持良好的线粒体功能是阻止以上恶性循环的有效途径。在
mtDNA 损伤不仅与加剧的炎性反应、过量 ROS 的生成、ATP 今后的临床研究中，应积极探索保护线粒体功能是否可以成
产量的下降有着密不可分的关系，其突变也被证实是抑郁症 为治疗 PSD 的突破点，从而为今后 PSD 的治疗提供新的线索。
发病的原因之一。另有研究发现 mtDNA 的缺失可以通过影响 作者贡献：丁志敏负责论文整体构思与设计，撰写论文
细胞内钙的调节，影响躁狂和抑郁（双相情感障碍）的发生 初稿；苏凯奇、陈婷玉、冯一璇负责文献检索及整理；高静
发展过程 ［35］ 。由此可见，卒中后 mtDNA 的损伤、突变或缺 负责对论文初稿进行修订；冯晓东负责论文最终稿的修订、
失也在 PSD 的发病中起着重要作用。 论文的质量控制及审校，对论文整体负责；所有作者确认了
4 PSD 与细胞凋亡 论文的最终稿。
4.1 PSD 的神经解剖学说 越来越多的研究表明，特定脑区 本文无利益冲突。
神经元的损伤与 PSD 的发病密切相关。ILUT 等 ［36］ 通过一项 参考文献
临床研究后发现，PSD 的严重程度与卒中发生的位置密切相 ［1］CAI W，MUELLER C，LI Y J，et al. Post stroke depression and
关，且位于左半球、前叶或基底神经结节的急性缺血性病变 risk of stroke recurrence and mortality：a systematic review and
是与严重抑郁症相关的独立参数。TU 等 ［37］ 通过评估 47 例不 meta-analysis［J］. Ageing Res Rev，2019，50：102-109. DOI：
同类型脑梗死患者后发现，部分前循环梗死患者患抑郁的比 10.1016/j.arr.2019.01.013.
例明显高于腔隙性循环梗死和后循环梗死患者。另有一项前 ［2］VILLA R F，FERRARI F，MORETTI A. Post-stroke depression：
瞻性队列研究发现，内囊后肢和膝部、颞叶皮质下区域的病变， Mechanisms and pharmacological treatment［J］. Pharmacol Ther，
