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           相互作用。基于Ⅱ期试验的结果和多项临床研究的安全性数                          抗体对治疗肿瘤显示出良好的效果，但仍有费用高、应答率低、
           据，Toripalimab 成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）                不良反应多、给药方式有限等缺陷存在             ［52］ 。因此，目前已有
           突破性疗法认定的国产抗 PD-1 单克隆抗体             ［33］ ，主要适用       研究将目光转到了针对 PD-1/PD-L1 轴的小分子、肽和大环
           于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性的黑色素                          化合物，以期能进一步提高临床效果和安全性。从 2015 年起，
           瘤，和既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发或转移性                          印度 Aurigene 公司已经研发了多种能抑制 PD-1/PD-L1 通路
           鼻咽癌。对于以肢端和黏膜亚型为主的晚期黑色素瘤，目前                          的肽和肽类化合物。美国 Bristol-Myers Squibb 公司在 2017 年
           最大的前瞻性抗 PD-1 临床研究显示，Toripalimab 对中国系                和 2018 年分别公布了两种新的大环化合物，其抑制了 PD-1
           统治疗无效的转移性黑色素瘤患者具有可控的安全性和持久                          与 PD-L1 和 CD 80 的相互作用。
           的临床缓解    ［34］ 。同样，Ⅱ期临床试验（POLARIS-02）也显              4 免疫相关不良反应
           示，Toripalimab 对化疗耐药的转移性中国鼻咽癌显示出有前                       免疫检查点抑制疗法会影响自身免疫与免疫之间的平衡，
           景的临床疗效和可管理的安全性            ［35］ 。此外还有研究显示，           增强免疫系统活性、攻击肿瘤细胞的同时，某些不良反应也
           Toripalimab 有望用于治疗胃癌、神经内分泌肿瘤等          ［36-37］ 。    会随之而来，包括输注相关反应及 irAEs。抗 PD-1/PD-L1 治
               Sintilimab（信迪利单抗，IBI308）是人源化 IgG4 单克隆           疗后最常见的不良反应包括瘙痒、腹泻、乏力、恶心、皮疹、
           抗体，能特异性结合 T 淋巴细胞表面的 PD-1 受体，从而激活                    肌痛等，严重不良反应包括晕厥、急性肾损伤、心律失常、
           T 淋巴细胞的抗肿瘤活性       ［38］ 。较其他单抗而言，Sintilimab 主       心肌梗死、感染等。表 1 列出了部分抗 PD-1/PD-L1 单克隆
           要适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇                          抗体在最近一些临床试验         ［36，53-59］ 中发生 irAEs 的风险，由于
           金淋巴瘤，2020 年 3 月 FDA 授予 Sintilimab 治疗 T 淋巴细胞         药物的适应证、临床试验的纳入标准和病例数均不同，导致
           淋巴瘤的孤儿药资格        ［39］ 。此外有研究发现，Sintilimab 对非        数据在一定程度上缺乏可比性。
           鳞状 NSCLC、结直肠癌、肝细胞癌、其他实体肿瘤 / 恶性肿                         有一个根本性的问题是，irAEs 到底是原发性自身免疫
           瘤等也有一定疗效      ［40-41］ 。                             性疾病的新面孔还是单独的新病种。临床通常认为，当存在
               Tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317）是国产人源              T 淋巴细胞或 B 淋巴细胞介导的针对自身抗原的证据时，疾
           化抗 PD-1 的 IgG4 单克隆抗体，在临床上作为免疫治疗及                    病是自身免疫性。但是有研究发现某些疾病具有自身炎症成
           抗肿瘤药物。2019 年 12 月，Tislelizumab 被批准用于至少经             分，提示先天免疫细胞的激活也发挥作用              ［60-61］ 。这些发现提
           过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤                    ［42］ 。   示 irAEs 的病因要比原有设想更加复杂。遗憾的是，目前针对
           Tislelizumab 目前已在 15 项临床试验中被进行疗效评估，肿瘤               irAEs 的发现大多基于临床研究，且以经验性治疗为主，采用
           种类包括 NSCLC、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌和鼻咽癌。                     了治疗原发性自身免疫性疾病的方案             ［62］ 。
               Camrelizumab（卡瑞利珠单抗，SHR-1210）是我国自主                  为了今后能提出针对不同 irAEs 的合理治疗策略，本文简
           研发的人源化抗 PD-1 单克隆抗体，目前已获批用于治疗复发                      略阐述 irAEs 发病机制中涉及的不同细胞和可溶性免疫因子。
           或难治性霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌、联合培美曲塞和卡                          4.1 固有免疫 固有免疫是人体的天然免疫防御系统，是抵
           铂一线治疗晚期或转移性非鳞状 NSCLC 和单药二线治疗晚期                      抗病原体入侵及环境威胁的第一道防线。近年来，越来越多
           食管鳞癌   ［43-45］ 。此外，有研究发现 Camrelizumab 联合阿帕替         研究发现固有免疫细胞的功能受到免疫检查点的调节                  ［63-65］ 。
           尼治疗宫颈癌有一定疗效，其表现出的抗肿瘤活性和可控的                          有研究显示，嗜酸粒细胞的绝对和相对数目是发生 irAEs 的标
           毒性显示了该药的独特之处，未来可进行更大规模的随机对                          志，也是用来预测 irAEs 发生的早期生物指标            ［66-67］ 。宿主微
           照试验进行验证     ［46］ 。                                  生物屏障，尤其是肠道菌群，在 irAEs 的调节中也发挥着作用。
           3.2  抗 PD-L1 单 克 隆 抗 体 Atezolizumab（ 阿 替 利 珠 单      在过去几年，肠道菌群已被证实可调节免疫检查点治疗的反
           抗，MPDL3280A，Tecentriq） 和 Avelumab（ 阿 维 鲁 单 抗，       应及 irAEs 的诱导，且最常见的 irAEs 也发生在富集共生微生
           MSB0010718C，Bavencio）均是针对 PD-L1 的全人源化 IgG1          物的部位，如皮肤和结肠         ［68-70］ 。这些发现表明，肠道微生物
           单克隆抗体    ［47-48］ 。Atezolizumab 通过结合 PD-L1 阻断其与      组可用于 irAEs 的预测与治疗。
           PD-1 或 CD 80 受体（B7-1）结合，减弱了对细胞毒性 T 淋巴               4.2 适应性免疫反应 T 淋巴细胞与 irAEs 的发生密切相关，
           细胞的抑制，且 Atezolizumab 的抗肿瘤效应受到肿瘤浸润细胞                 T 淋巴细胞免疫耐受丧失可致自身免疫性疾病。有研究发现，
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           表面 PD-L1 表达水平的影响      ［32，47］ 。Atezolizumab 目前已被批   Ipilimumab 与 CD 4 T 淋巴细胞、CD 8 T 淋巴细胞快速分化及产
           准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、                          生自身反应性克隆型有关，进一步加速 irAEs 的出现              ［71］ 。临
           晚期小细胞肺癌及转移性 NSCLC。Avelumab 因为存在 Fc 结                床上常选择皮质类固醇治疗 T 淋巴细胞失耐受导致的 irAEs，
           构域，保留了在体外诱导 NK 介导的 ADCC 的能力，能够同                     其可通过抑制 T 淋巴细胞功能和活性来发挥作用               ［72］ 。
           时拥有免疫检查点抑制作用和 ADCC 介导的肿瘤细胞杀伤作                           CTLA-4 和 PD-1 是目前肿瘤免疫治疗最重要的靶点，是
           用 ［49］ 。Durvalumab（度伐利尤单抗，MEDI4736，Imfinzi）是        B 淋巴细胞活化、增殖和调节功能的重要参与者                ［72-73］ 。成熟
           一种人源化抗 PD-L1 的人免疫球蛋白 G1 kappa（IgG1κ）单               B 淋巴细胞在肿瘤微环境中的免疫监视作用也逐渐被重视，
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           克隆抗体，主要用于不可手术切除的Ⅲ期 NSCLC 患者放化疗                      浆细胞通过在体外阻断抗 PD-1 效应，促进 PD-1  T 淋巴细胞
           后的巩固治疗和晚期尿路上皮癌的治疗             ［50-51］ 。             活化和炎性细胞因子分泌         ［73］ 。此外，2018 年一项研究显示，
                                                                                                 lo
           3.3 小分子、肽和大环化合物 尽管抗 PD-1/PD-L1 单克隆                  在使用抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗后，CD 21 B 淋巴细胞数量
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