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               程序性细胞死亡蛋白 -1（PD-1）在免疫细胞和肿瘤细                     的作用，自 2006 年 5 月起，已经有 10 种靶向 PD-1/PD-L1
           胞中表达，并通过与配体结合诱导免疫耐受。PD-1 及程序性                       的免疫检查点抑制剂用于肿瘤治疗，包括 7 种 PD-1 抑制剂
           细胞死亡配体 1（PD-L1）抑制剂作为重要的免疫检查点抑制                      （Pembrolizumab、Nivolumab、Cemiplimab、Toripalimab、
           剂，目前已成为多种类型肿瘤的一线治疗方案。尽管抗 PD-                        Sintilimab、Tislelizumab 、Camrelizumab） 和 3 种 PD-L1 抑 制
           1/PD-L1 单克隆抗体对治疗某些肿瘤显示出良好的效果，但                      剂（Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab）。
           是仍存在很多局限性，尤其是免疫相关不良反应（irAEs）限                       3.1  抗 PD-1 单 克 隆 抗 体 Pembrolizumab（ 派 姆 单 抗，
           制了其临床应用。本综述讨论了几种抗 PD-1/PD-L1 单克隆                    MK3475，Keytruda）是 Merck 公司开发的针对 PD-1 的高亲
           抗体的作用机制，列举部分临床试验中出现的 irAEs，旨在提                      和 力 人 源 化 IgG4-kappa 单 克 隆 抗 体 ［15］ 。Pembrolizumab 阻
           醒临床抗肿瘤治疗的同时可能出现的重要不良反应。本综述                          断 PD-1 与 PD-L1 的结合，使生理学效应向免疫激活转化，
           也对今后 PD-1/PD-L1 抑制剂的研究方向提出了几点建议，                    恢复了 T 淋巴细胞的抗肿瘤效应          ［15］ 。按 Pembrolizumab 每 3
           以期未来能获得更优的临床干预方案。                                   周 200 mg 的剂量可获得完全生物利用度，18 周可达到稳定
           1 PD-1 和 PD-L1 的结构                                  状态 ［16］ 。Pembrolizumab 目前被批准用于黑色素瘤、非小细
               PD-1 是 CD 28 / 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4（CTLA-         胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌、头颈部鳞癌（HNSCC）、
           4）家族的Ⅰ型跨膜蛋白，其结构包含细胞外免疫球蛋白样可                         高度微卫星不稳定 / 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肿瘤、
           变区（IgV）、疏水跨膜区和细胞内区            ［1-2］ 。细胞内区有两个        宫颈癌、肝细胞癌等肿瘤的免疫治疗。Pembrolizumab 联合铂
           重要结构：免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪                        类化疗被认为是晚期 NSCLC 最合适的一线免疫检查点抑制剂
           氨酸转换基序（ITSM）      ［3-4］ 。PD-1 在免疫细胞（T 淋巴细胞、         方案。对于未经治疗的无表皮生长因子受体（EGFR）或间
           B 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、某些类型的树突状细胞等）                       变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的转移性非鳞状 NSCLC 患者和
           和肿瘤细胞中广泛表达，通过与配体结合，抑制抗原刺激的                          未经治疗的转移性鳞状 NSCLC 患者，在标准的化疗方案中加
           淋巴细胞增殖，下调细胞因子产生，诱导免疫耐受                 ［5-6］ 。      用 Pembrolizumab 相较单独化疗可显著延长总体生存期和无进
               程序性细胞死亡配体 1（Programmed death ligands 1，PD-      展生存期   ［17-18］ 。此外，还有研究显示 Pembrolizumab 作为一
           L1）和程序性细胞死亡配体 2（Programmed death ligands 2，         线单药治疗可提高 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥ 50% 的未
           PD-L2）是 PD-1 的两个免疫调节配体，PD-L1 在淋巴组织、                 治疗过的已转移的 NSCLC 患者的总生存期和无进展生存期，
           抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞）、非淋巴组织和肿                          还可作为一线疗法用于无 EGFR 或 ALK 变异和低 PD-L1 TPS
           瘤细胞上表达，而 PD-L2 主要在单核细胞上表达             ［6-8］ 。       的局部晚期或转移的 NSCLC 患者        ［19］ 。Ⅲ期随机对照试验显
           2 PD-1/PD-L1 信号通路的机制                                示，Pembrolizumab 加铂类药物和 5- 氟尿嘧啶是复发或已转
               PD-1/PD-L1 信号通路主要发挥免疫抑制作用。含 Src 同               移 HNSCC 患者有效的一线治疗方案，Pembrolizumab 单药治
           源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是蛋白酪氨酸磷酸酶                      疗是 PD-L1 阳性的复发或已转移 HNSCC 的一线治疗方案            ［20］ 。
           （PTP）家族的成员，具有促进增殖及抗凋亡的作用，其结构                            Nivolumab（纳武单抗，ONO4538，Opdivo）是一种首次
           包括一个 C 端的蛋白磷酸酶催化结构域（C-SH2）和 N 端的                    基于人源小鼠研究得到的、针对 PD-1 的全人源化 IgG4 单克
           两个 SH2 结构域（N-SH2）     ［9］ 。PD-1 与 PD-L1 结合后促进       隆抗体  ［21］ 。Nivolumab 通过阻止 PD-1 与其配体 PD-Ls 结合，
           ITSM 结构域中的酪氨酸发生磷酸化并募集 SHP2，抑制下游                     将补体活性或抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）
           PI3K-AKT 等信号通路活化，最终抑制 T 淋巴细胞激活            ［10-11］ 。   降至最低 ［22］ 。抗 CTLA-4 的单克隆抗体 Ipilimumab 用于治疗
           有研究发现，N-SH2 是激活 SHP2 的关键，且当 ITIM 和 ITSM             晚期黑色素瘤，尽管Ⅲ期随机对照试验证实 Ipilimumab 可延
           结构域均与 SHP2 的结构域之一结合时，SHP2 的磷酸酶活性                    长总体生存期，但随着靶向 PD-1 药物的出现，其地位有所降
           才被完全激活    ［9］ 。                                     低，Pembrolizumab 和 Nivolumab 活性更高而毒性较低，已成
               肿瘤微环境中，肿瘤免疫逃逸与 PD-1/PD-L1 和 T 淋巴                为晚期黑色素瘤免疫治疗的首选方法             ［23-25］ 。多项随机对照试
           细胞的作用相关。PD-L1 常在肿瘤细胞上过表达，通过与活                       验表明，Nivolumab 联合 Ipilimumab 方案较单药治疗方案对晚
           化 T 淋巴细胞上的 PD-1 受体结合，发挥抑制细胞毒性 T 淋                   期 NSCLC、肾细胞癌、MSI-H/dMMR 肿瘤等显示出更高的临
           巴细胞的作用，从而使标记 PD-L1 的肿瘤细胞免受 T 淋巴                     床效益  ［26-29］ 。
           细胞攻击   ［12］ 。活化的 T 淋巴细胞与抗原提呈细胞上表达的                      Cemiplimab（西米普利单抗，REGN2810，Libtayo）是使
           B7-1（CD 80 ）蛋白，在与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合后会抑                用重组 DNA 技术开发的针对 PD-1 的人源化 IgG4 单克隆抗体。
                                                          +
           制效应 T 淋巴细胞激活      ［13］ 。调节性 T 淋巴细胞（Treg，CD 4        Cemiplimab 通过阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，上调了细胞毒性
               +
           Foxp 3 ）通过维持其表面 PD-1 的表达发挥免疫抑制作用           ［1］ 。    T 淋巴细胞并增强了免疫系统的抗肿瘤活性。Cemiplimab 可以
           有研究称，Treg 细胞表面的 PD-1 受体在 CD 3 和转化生长因                用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌或不能接受治愈性手术或放
                                           +
           子 β（TGF-β）存在时会促进原始 CD 4 T 淋巴细胞向 Treg                疗的局部晚期转移性皮肤鳞状细胞癌             ［30-31］ 。Cemiplimab 目前
           细胞再转化；此外，PD-1 还可抑制 B 淋巴细胞介导的 T 淋巴                   也应用于其余肿瘤治疗的疗效评估，包括转移性胰腺癌、恶
           细胞活化   ［14］ 。                                       性神经胶质瘤、肝细胞癌、多发性骨髓瘤等               ［32］ 。
           3 抗 PD-1/PD-L1 抗体使用现状                                   Toripalimab（特瑞普利单抗，JS001）是重组人源化抗
               基于 PD-1/PD-L1 这一信号通路在肿瘤免疫逃逸中发挥                  PD-1 单克隆抗体，其通过结合 PD-1 来阻止 PD-1 与其配体
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