Page 123 - 中国全科医学2022-08
P. 123
·1016· http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn
CHECKLEY 等 ［35］ 在一项包含 100 名儿童的病例对照研究中 粪便丁酸盐的减少与螨虫特异性 IgE 水平升高以及儿童哮喘
使用 LC-MS 技术对血清中的 18 种代谢物进行代谢组学分析 的发生风险有关。而丁酸盐对哮喘的改善作用，在另外两篇
发现，哮喘患儿的还原型谷胱甘肽浓度比对照组高 70%。谷 文献中得到了进一步证实 ［55-56］ 。丁酸盐是结肠细胞的重要能
胱甘肽是一种三肽硫醇，能通过谷胱甘肽过氧化物酶清除自 量来源，对于结肠完整性至关重要 ［57］ 。通过保留肠道屏障，
由基，并与呼吸道反应性以及炎症调节有关。哮喘患者肺部 丁酸盐可防止细菌异位至循环系统；此外丁酸盐通过抑制
和血液中的谷胱甘肽升高是对相关氧化应激的适应性反应 ［36］ 。 HDAC 活性来抑制 2 型固有淋巴细胞（ILC2）增殖和 GATA3
FITZPATRICK 等 ［37］ 在儿童血浆样本中使用了非靶向 LC-MS 表达，从而减少细胞因子 IL-5 和 IL-13 的产生 ［58］ 。在成人中，
技术来区分轻度和重度哮喘，并确定了与哮喘严重程度相关 丁酸盐被证明能诱导嗜酸粒细胞的凋亡以及抑制嗜酸粒细胞
的两个代谢途径：甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢途径以及 N- 酰 黏附于内皮，并阻止其向嗜酸粒细胞趋化因子 -2 的迁移，这
基乙醇胺和 N- 酰基转移酶途径。丝氨酸是包括甘氨酸和半胱 可能与组蛋白去乙酰化酶的抑制有关 ［59］ 。此外，丁酸盐还可
氨酸在内的几种氨基酸的前体，甘氨酸和半胱氨酸是重要的 促进抗原特异性 B 淋巴细胞中 IL-10 基因的转录和 IL-10 的
抗氧化剂谷胱甘肽的必须成分。N- 酰基乙醇胺磷脂是由膜相 表达 ［60］ ，而产生 IL-10 的 B 淋巴细胞具有免疫抑制功能 ［61］ 。
关的 N- 酰基转移酶形成的，可响应细胞损伤而代谢为 N- 酰 除丁酸盐外，多不饱和脂肪酸和胆汁酸均有助于哮喘的改善，
基乙醇胺，并在信号转导和抗氧化应激的细胞保护中发挥重 而鞘脂和色氨酸代谢物作为潜在的重要途径值得未来进行深
要作用。儿童重度哮喘可能与抗氧化剂谷胱甘肽失衡有关 ［38］ ， 入研究（表 2）。肠道代谢物代表宿主和肠道菌群之间的化学
患儿气道 ［39］ 和体循环 ［40］ 中的谷胱甘肽水平降低，导致气道 相互作用，并具有无创、易于收藏和可重复收集等优势，但
炎性增加和细胞功能受损。在成人研究中，哮喘患者体循环 由于肠道代谢物可衍生自宿主、微生物群或包含饮食在内的
中的谷胱甘肽水平较正常人降低，但并无明显差异 ［41-42］ ，这 外源性来源，所以很难查明代谢物的具体来源。
可能与红细胞对氧化应激的补偿反应有关 ［43］ ；有趣的是，在 2.4 尿液代谢组学 尿液代谢组学是近年来发现非侵入性
COMHAIR 等 ［41］ 的研究中，患有严重气流受限的哮喘患者倾 生物标志物的一个重要领域，其可以检测出针对特定疾病或
向于增加血清谷胱甘肽，这与 CHECKLEY 等 ［35］ 在哮喘儿童 治疗干预的细微代谢差异。与其他生物流体相比，尿液的特
中的研究一致。 点是易于收集、代谢产物丰富、能反映体内所有生化途径的
2.2 呼出气代谢组学 近几年，呼出气中代谢成分的分析受 不平衡，并且在肾功能正常的情况下，尿液被过滤、细胞污
到广泛关注，因为其是一种非侵入性的方法，具有提供有关 染程度低 ［75］ 。SAUDE 等 ［76］ 对 135 名儿童的尿液应用靶向
下呼吸道有价值的临床信息的潜力。目前儿童哮喘领域中大 NMR，筛选出 23 种代谢物鉴别稳定哮喘患儿与健康对照组
多数研究应用 GC-MS 技术来研究单个呼吸中含有的挥发性有 儿童、28 种代谢物鉴别稳定哮喘患儿与急性哮喘患儿，尽管
机化合物（VOC）或使用电子鼻（eNOSE）技术来研究 VOC 该研究并没有将饮食、采样时间、药物的使用情况等混杂因
混合物，这些化合物来源可以是外源（细菌）或内源（细 素进行亚组分析，但也为后来儿童哮喘的代谢组学研究提供
胞）。尽管 GC-MS 存在需要训练有素的研究人员和无法获得 了参考和方向。一项基于两个独立的儿童哮喘前瞻性队列研
实时在线调查结果的缺点，其仍然被认为是呼出气分析的“金 究发现，哮喘母亲所生的健康新生儿在 4 周龄时，可以通过
标准”，因为其能够识别化合物，从而深入了解病理生理过 尿液样本中的代谢谱将健康儿童与正在发展为哮喘的儿童区
程，并验证检测到的化合物的来源 ［44］ 。而 eNOSE 技术快速、 分开，并且两个出生队列有 14 个重叠的区分特征 ［77］ 。其他
便宜、容易使用，因此是一种具有吸引力的护理技术 ［44］ 。 研究也表明，生命最初几年的尿液代谢组学谱可预测反复喘
一项前瞻性研究使用 GC-MS 技术分析 VOC 发现，6 种 VOC 息和哮喘 ［78-79］ 。与儿童研究不同，成人哮喘尿液代谢组学
的组合能预测儿童哮喘的恶化（灵敏度：100%，特异度： 更多关注哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的鉴别诊断，
93%） ［45］ ，VOC 以烃类为主。另一项针对儿童的前瞻性研究 在 ADAMKO 等 ［80］ 的研究中，16 种尿液代谢物能将病情恶化
表明，VOC 分析（GC-MS 法）可以准确地预测采样后 14 d 的 1~2 周后的哮喘及 COPD 患者进行分类，准确率达 94%，对
哮喘发作（灵敏度：88%，特异度：75%） ［46］ ，VOC 包含了 非病情恶化的哮喘患者的阳性预测值为 90.9%，这项研究与
3 种醛类、1 种烃类，与前一研究相似。醛类和烃类化合物均 SAUDE 等 ［76］ 的研究有 3 个重叠的化合物，分别是二甲胺、
与氧化剂对细胞膜中不饱和脂肪酸的损伤有关 ［47-49］ 。在成人 葡萄糖和 1- 甲基烟酰胺，二甲胺与一氧化氮途径有关 ［81］ ，
中也有类似研究，用于预测停止吸入皮质类固醇后哮喘的控 高血糖和 1- 甲基烟酰胺与哮喘恶化有关 ［82-83］ 。与哮喘生物
制 ［50-51］ ，正确分类率可达 95%，有助于患者的哮喘检测和管 标志物的筛选相比，预测哮喘的发生、发展可能更具临床意
理。得益于无创、易于获得且能反映气道生理的优势，呼出 义 ［84］ 。
气代谢组学在监测气道炎症方面的潜力巨大。 3 代谢组学的局限性
2.3 肠道代谢组学 肠道代谢组学在探索肠道菌群对健康的 代谢组学为研究环境与宿主之间的相互作用提供了独特
广泛影响中受到了越来越多的关注，粪便是一种非侵入性样 的机会，因为代谢物代表对环境刺激以及上游遗传和调控修
本，是肠道消化过程的最终产物 ［52］ ，越来越多的研究表明， 饰（表观遗传学、转录、翻译后修饰）的响应，但是，代谢
肠道微生物在哮喘发展中发挥着重要作用 ［53］ 。CHIU 等 ［54］ 组学本身可能无法捕获相互作用过程中环境因素特征的范围
通过 NMR 技术对 85 名儿童的粪便进行代谢组学分析发现， 或宿主反应的范围。首先，代谢物的水平受许多混杂因素的
