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2023年2月 第26卷 第6期 http: //www.chinagp.net E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn ·745·

炎 ［41］ 。在临床试验中，BOMHOF 等 ［42］ 研究表明益生 学上并无明显差异，但值得注意的是，坏死性炎症评分
元能够增加 NASH 患者肠道粪杆菌和双歧杆菌的丰度， （包括小叶炎症和肝细胞气球样变）有改善的趋势。一
并降低血清 AST、ALT 水平，改善经组织学证实的肝脂 项针对 21 例 NAFLD 受试者的试验显示，FMT 可改善
肪变性。CHONG 等 ［43］ 临床试验同样支持益生元在调 NAFLD 患者的肠道通透性，但随访 6 个月未见胰岛素
节肠道菌群及改善脂肪变性等方面的疗效。 敏感性增加或肝内脂质含量降低 ［57］ 。FMT 疗效与“供
4.3.3 合生元 合生元是益生元和益生菌的组合，可 体”特征密切相关，特别是粪便微生物群的丰富度、多
用于替代功能失调的肠道菌群，改善胰岛素抵抗，降 样性和相容性等，所以 FMT 治疗 NAFLD 是否可以在临
低促炎因子和内毒素水平，改善肝脏组织学 ［44-45］ 。 床上应用，仍需要大量的临床试验提供依据。
SCORLETTI 等 ［46］ 发现补充合生元能够改变 NAFLD 患 4.5 抗生素 利福昔明是衍生于利福霉素的非全身性
者原有的肠道菌群，增加放线菌和双歧杆菌相对丰度， 抗生素，其在胃肠道中几乎不被吸收，不会显著影响肠
降低颤螺菌相对丰度。FEROLLA 等 ［47］ 进行了一项关 道微生物组的多样性 ［58］ 。在对 NAFLD 模型小鼠的实
于合生元对 NAFLD 患者的随机双盲试验，在补充由罗 验中发现，口服利福昔明可降低肠道通透性及内毒素
伊乳杆菌、瓜尔豆胶和菊粉组成的合生元后，观察到促 水平，减少肝内脂质沉积，并降低 NASH 小鼠 AST、
炎细胞因子 IL-6、TNF-α 水平显著下降，血清 AST、 ALT 水平，同时减轻肝脏炎症和纤维化。此外，肠道
ALT 及碱性磷酸酶（ALP）水平得到改善，中度和重度 菌群发生改变，并减少回肠末端的次级胆汁酸水平，
脂肪变性患者的比例从 40.7% 下降到 18.5%，轻度脂肪 逆转 Fxr-FGF15 信号的激活，促进肝脏中的 CYP7a1
变性患者从 59.2% 增加到 81.5%，显著改善了脂肪性肝 和 CYP7b1 的表达，这可能是利福昔明缓解 NASH 的
炎患者的肝纤维化。相关荟萃分析同样证实，补充合生 机制 ［59］ ，与 FUJINAGA 等 ［60］ 研究相一致。而在评估
元可诱导肠道菌群发生改变，有效降低BMI和肝酶水平， 利福昔明对人类 NASH 治疗的疗效上研究结论相互矛
改善肝脏脂肪变性 ［48］ 。 盾。GANGARAPU 等 ［61］ 研究纳入 42 例经活检证实为
4.3.4 后生元 后生元是近年来新提出的概念，包括在 NAFLD 的患者，利福昔明（1 200 mg/d）短期给药 28 d
宿主中具有潜在生物活性的细菌代谢产物和细胞成分， 后发现，内毒素水平、AST、ALT、促炎细胞因子以及
包括某些维生素、短链脂肪酸、多胺、支链氨基酸或细 NAFLD 活动评分显著下降，抗生素的这种改善归因于
菌细胞壁的成分，通过刺激免疫系统影响肠黏膜屏障的 肠道微生物群和胆汁酸代谢的改变，以及 FXR 信号传
完整 ［49-50］ 。目前关于后生元在 NAFLD 疗效的数据仍 导的下调。然而，在 COBBOLD 等 ［62］ 研究中，接受为
然很少，主要限于临床前研究。在老年小鼠中，热灭活 期 6 周利福昔明（400 mg，2 次 /d）治疗后，患者血清
副干酪乳杆菌 D3-5 中的脂磷壁酸可使肠道内阿克曼菌 ALT 水平及胰岛素抵抗增加，提示对 NASH 没有益处，
丰度增加，黏蛋白显著表达，增强黏膜屏障功能，预防 且治疗后粪便微生物群的相对丰度没有差异。以上差异
高脂饮食喂养引起的代谢功能障碍 ［51］ 。MA 等 ［52］ 研 可能与不同的治疗剂量和持续时间相关。同样有研究发
究发现多胺亚精胺给药可改变肥胖小鼠肠道菌群的组成 现三氯生可增加 NAFLD 模型小鼠肠道有益菌的相对丰
和功能，特别是产生丁酸盐的毛螺菌属丰度增加，显著 度，包括乳酸杆菌、双歧杆菌和毛螺菌科，同时增加拟
改善肠道屏障功能及代谢表型。 杆菌门 / 厚壁菌门的比例，显著改善肝脏脂肪变性，提
4.4 粪菌移植（FMT） FMT 是指将供体粪便中的功 示三氯生可以调节肠道菌群为靶点治疗 NAFLD ［63］ 。
能菌群移植至患者肠道中，改善原有肠道菌群失调，重 然而，抗生素可能具有不同的作用，MAHANA 等 ［64］
建正常肠道微生态，实现疾病的治疗 ［53］ 。动物实验方面， 研究发现，用抗生素治疗的小鼠表现出严重的胰岛素抵
高脂饮食喂养的小鼠在 FMT 干预后，肠道拟杆菌门减 抗，同时增加 NAFLD 组织学病变的发生率和严重程度，
少，厚壁菌门增加，肠道屏障功能和内毒素血症改善， 这与抗生素扰动肠道菌群导致双歧杆菌和普雷沃菌的变
肝脏脂质积累减少和促炎细胞因子水平降低，脂肪性肝 化有关。因此，抗生素是一把双刃剑，一方面可以通过
炎减轻 ［54］ 。一项针对代谢综合征患者的研究表明，来 灭活有害菌群调节肠道菌群紊乱达到缓解或者治疗的目
自瘦供体的FMT改善了胰岛素敏感性及肝内脂质代谢， 的，另一方面长期使用抗生素可能会导致细菌耐药的发
而这与产生丁酸盐的菌株增加有关 ［55］ 。WITJES 等 ［56］ 生，影响体内有益菌的生长，产生新的菌群紊乱。
一项随机双盲对照试验，比较了 3 个为期 8 周的素食供 4.6 噬菌体 噬菌体对细菌具有特异性，可靶向编辑
体 FMT 与自体 FMT 对 NAFLD 严重程度的影响，研究 肠道微生物群落结构，目前这种方法尚未在 NAFLD 中
发现 FMT 干预后肠道菌群发生显著变化，且向供体微 进行评估，但临床前研究支持其对酒精相关性肝病的有
生物菌群特征趋同，在拟杆菌及厚壁菌上这种趋势更为 效性 ［65］ 。DUAN 等 ［66］ 使用酒精性肝病患者的粪便定
明显。然而整体 NAFLD 活动评分及纤维化评分在统计 植无菌小鼠，研究靶向溶细胞性粪肠球菌的噬菌体的疗