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·282·  http: //www.chinagp.net   E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn                     Jaunary  2023, Vol.26  No.3

                                                    表 1 不同液体活检比较
                                           Table 1 Comparison of five types of body fluid biopsies
             体液类型          主要活检成分                          优势                                挑战
           血液         CTC，ctDNA，外泌体       成熟的分析方法，可实时监测肿瘤进展，适用于最 高假阴性率，生物标志物质量和数量低，生
                                          多的患者，应用更为普遍、广泛                        物标志物半衰期较短，不能连续采集
           尿液         CTC，ctDNA，    尿  液 样本量大，无创、可以连续采集，适合纵向随访， 收集过程易受污染，肾脏滤过后数量下降
                      mRNA，外泌体            对肿瘤转移有较高的反应
           唾液         唾液 mRNA，miRNA       无创操作，交叉污染风险低，可实时监测肺癌进展                样本量较少，生物标志物质量和数量低，复
                                                                                杂的成分，包括酶、抗体、激素等
           痰液         痰  液 mRNA，miRNA， 无创操作，早期中央型肺癌灵敏度、特异度较高， 样本量较少，缺乏成熟采样手段
                      lncRNA，外泌体          肿瘤内异质性
           胸腔积液（包 CTC，ctDNA，积液 mRNA       生物标志物质量和数量高，与临床特征高度相关                 有创操作，不能实时监测肺癌进展，早期患
           括上清液）                                                                者不适用
              注：CTC= 循环肿瘤细胞，ctDNA= 循环肿瘤 DNA

                                               表 2 外周血中三种常见活检对象比较
                                  Table 2 Comparison of three common liquid biopsy biomarkers in peripheral blood
            活检对象             组成                              优势                                挑战
              CTC   上皮起源的有核细胞              肿瘤细胞的高特异性，直接定量分析分离，肿瘤细胞的 分离肿瘤细胞的灵敏度和特异度相对
                                           形态学、分子和进一步生物学分析                         较低（技术挑战）
             ctDNA  单链或双链 DNA              检测 DNA 改变（体细胞突变、插入和删除、拷贝数改变、 很难区分 ctDNA 和来自正常细胞的循
                                           基因融合）的高灵敏度                              环 DNA，没有功能分析
             外泌体    蛋 白 质， 非 编 码 RNA， RNA 分析（miRNA、mRNA、长编码 RNA、RNA 特异性 难以区分肿瘤来源的外显体和正常细
                    mRNA，以及单链或双链 DNA       变体、RNA 表达），作为载体用于药物递送                   胞来源的外显体，提取困难
              注：miRNA=microRNA

           如杂交捕获 NGS、全外显子组测序和全基因组测序。所                          术后第 3 天 CTC 反弹至更高水平，即使在影像学上可
           有检测方法共同面临的问题包括血浆 ctDNA 含量低、                         见病变已完全切除。表示 CTC 可以作为 MRD 检测的一
           正常（非肿瘤）细胞产生的 cfDNA 背景丰富以及发现                         种工具，并且可以预测治愈性术后几个月的复发情况。
           的基因变异来源不确定，但随着技术的进步，使用个性                            2.1.2 ctDNA 定义为肿瘤细胞脱落到体循环中的短
           化的基因测序跟踪更多的突变可以提高这些平台在检测                            DNA 序列，来源于死亡 CTC 的分解产物或肿瘤细胞的
           低容量 MRD 时的灵敏度。                                      活性分泌，是 cfDNA 片段中的一小部分，尽管比例不
           2.1.1 CTC 是指从原发肿瘤或转移灶脱落、发生上                         到 1% 但测序技术的进步已经可以满足检测与肿瘤生物
           皮 - 间质转化进入患者外周血血液循环的恶性肿瘤细                           学相关的突变和染色体改变             ［13］ ，且 ctDNA 的 t 1/2 约为
           胞 ［8］ 。肿瘤复发需要许多病理生理级联反应，在这些                         2 h，比其他肿瘤标记物的 t 1/2 更短        ［14］ 。在肺癌发展过
           癌症扩展、生长和转移的基本过程中，CTC 可能参与                           程中，肺肿瘤组织可能获得一系列体细胞突变。某些突
           了转移这一重要阶段。CTC 是血管中一种极其罕见的                           变如 EGFR T790M 会产生耐药性，并影响患者的总体
           细胞，外周血液中的数量非常少（1 ml 全血中仅含有                          生存率。2016 年美国食品和药物管理局（FDA）批准
           1~10 个 CTC） ［9］ ，从文献回顾来看，绝大部分肺癌患                    cobas EGFR 突变试验 V2    ［15］ 作为在肺癌中使用 ctDNA
           者中均可发现 CTC      ［10］ 。对于早期肺癌，可从外周血中                 检测 MRD 的第 1 次液体活检试验。因 ctDNA 检测隐匿
           检测到甲状腺转录因子 -1（TTF-1）阳性 CTC，并与不                      性癌症和动态追踪肿瘤特异性突变的潜在能力，连续血
           良预后和更短的进展期相关            ［11］ 。对于经证实有远处转             浆样本中跟踪检测肿瘤基因突变已经用于晚期非小细胞
           移或复发的肺癌患者，CTC 数量越多，预后越差，并                           肺癌患者的临床决策         ［16］ 。另一方面术后 ctDNA 与患者
           且 LINDSAY 等  ［12］ 的报告指出 CTC 将是晚期非小细胞                后期复发率呈正相关，在一项包含 230 例肺癌患者术后
           肺癌无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）的独立预                          的研究中    ［17］ ，研究者通过血浆样本中相对于健康对照
           后指标。因此，CTC 可作为肺癌患者的一种动态监测工                          组中最高突变等位基因分数（MAF）量化的 ctDNA 确
           具来观察治疗前后肿瘤动力学的变化。在上述文献回顾                            定了 ctDNA 阳性和阴性患者术后无复发生存率（RFS）
           的研究中，26 例患者早期肺癌术前和术后第 0 天、第 1                       的显著差异，且认为术后 ctDNA 状态对 RFS 的影响大
           天和第 3 天进行 CTC 检测，发现复发肺癌患者 CTC 计                     于任何单个临床病理风险因素或任何因素组合，术后灵
           数的下降斜率较低，而无复发患者的CTC下降斜率较高。                          敏度、特异度皆高于其他检测手段。目前克隆性造血和
           对于有肺转移的肺外恶性肿瘤，肿瘤切除后 CTC 下降，                         组织活检之间的基因组差异性仍是 ctDNA 检测存在的
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