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2023年1月 第26卷 第3期 http: //www.chinagp.net E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn ·281·
经过几十年的相关探索，肺癌患者的管理方法发生 检测和影像学复发之间的中位时间为 167 d，而癌胚抗
了深刻变革。可以明确的是，疾病监测是治疗成功的基 原（CEA）升高和影像学复发之间的中位时间为 61 d，
础，目前在肺癌的临床诊疗过程中因复发导致术后患 相比较液体活检缩短了临床诊断复发间隔时间，争取了
者死亡的百分比仍然很高（2 年内Ⅰ B 期患者复发率为 复发前治疗优势。有趣的是一份报告描述了 1 例Ⅱ B 期
45%、Ⅲ A 期患者复发率高达 76%） ［1］ 。因此作为肿 非小细胞肺癌患者接受了放射治疗且影像学检查显示有
瘤复发的“罪魁祸首”——微小残留疾病（MRD）越来 残留肿块，尽管该患者在治疗后没有检测到 ctDNA，但
越受到临床重视。MRD 是指经过治疗后，传统影像学 根据 ctDNA 连续监测，该患者在治疗 22 个月后被视为
或实验室检查不能发现，通过液体活检发现的癌来源分 无病状态 ［6］ ，事后来看，该肿块代表辐射诱导的炎症
子异常，代表恶性肿瘤的持续存在和临床进展可能 ［2］ 。 变化，这也引起了业界对影像学筛查导致假阳性率过高
在 TRACERx 研究中 ［3］ ，经液体活检分析证实 99% 以 以及辐射风险的关注。然而，液体活检要想进一步在
上没有复发的非小细胞肺癌患者 MRD 阴性，并且发现 临床应用中大有作为仍存在一些挑战，例如克隆性造
在通过标准成像检测到疾病之前复发的患者中可以检测 血（cloning of hematopoietic，CH），在没有已知驱动突
到 MRD。目前检测 MRD 的新兴手段之一便是液体活检， 变的情况下，随着非小细胞肺癌患者年龄增长，通过
通过分析血液及其他体液中的循环肿瘤细胞（circulating cfDNA 检测到造血干细胞在造血的随机过程中可能获得
tumor cell，CTC）、 循 环 肿 瘤 DNA（circulating tumor 突变，而大多数 JAK2 突变和部分 TP53 突变可能是由
DNA，ctDNA）、外泌体等来源于实体瘤的生物标志物 于 CH，这就使得样本中 CH 相关突变的检测可能被错
监测肿瘤进展，可为后续治疗提供临床决策。液体活检 误地解释为肿瘤切除后 MRD 的指示。研究者目前正在
不同于组织活检的是可以多次、连续进行识别肿瘤驱动 采用各种方法从真正的肿瘤 DNA 衍生突变中筛选出 CH
突变、跟踪肿瘤演变和监测疾病复发的无创操作，且操 相关突变。最直接的方法是对有核白细胞进行深度测序
作方式更加便捷，能够动态反馈疾病的进展，相关报道 （CAPP-Seq）以识别克隆性造血突变，并将其从样本
称液体活检可使患者避免约 5% 与 CT 引导肺组织活检 中排除 ［7］ 。虽然该方法在技术上可行且操作简单，但
相关的主要并发症 ［4］ 。同时液体活检可以完全反映肿 其却将成本翻了一番。其他如基因片段太小、t 1/2 短以
瘤的异质性，为患者术后进行个体化靶向治疗、改善预 及随着治疗效果显现，肿瘤 DNA 比例会大幅度下降等。
后提供更多机会。本文综述了几种热点液体（外周血、 鉴于检测成本较高及缺乏分析方法共识，目前液体活检
尿液、唾液、痰液、胸腔积液）标本在肺癌 MRD 检测 仍不能完全替代传统检查，但作为后者的辅助检测手段，
中的进展，并探讨多元化液体活检标本分析指导肺癌 未来的研究必定需要将两者更好地结合起来，监测与评
MRD 精准治疗的应用价值，期待其成为未来指导临床 估 MRD 状态，进而完善肺癌患者术后个体化治疗。不
决策并改善患者预后的一条崭新道路。 同液体活检的比较见表 1。
1 肺癌 MRD 液体活检的优势及挑战 2 体液标本活检
传统检查（包括组织活检、影像学、生化指标等常 2.1 外周血 从早期至晚期肺癌，随着实体瘤的进展、
规检查）一直在肺癌的发生、发展监测及治疗过程中起 转移、复发等，大量的肿瘤细胞及其衍生物会进入外周
着重要作用，在液体活检应用于临床之前其是包括原发 血液循环中，在影像学检查和血清学检查发现之前其是
性肺癌在内的恶性肿瘤病理诊断、分期和治疗决策的 准确、可靠地识别 MRD 并指导后续治疗决策的标本。
“金标准”。然而，传统检查受限于操作与时效性而难 采集血液检查比活组织检查具有更小的侵入性，这使其
以真正推动肺癌 MRD 监测的发展。液体活检的优势在 易于获取，并允许对癌症进行近实时监测。外周血样本
于，首先相对于组织活检其是一种非侵入性操作，患者 中主要活检对象包括 CTC、ctDNA 以及外泌体等，特征
的体液可以很容易地重复取样，这使得在治疗过程中可 比较见表 2。目前国内外大量临床试验以及分析处理的
以通过连续取样来监测肿瘤特征（“实时活检”），同 方法已基本达成共识，使得上述对象在以血液为载体的
时打破了其肿瘤异质性的取样局限。ROTHWELL 等 ［5］ 基础上进行活检成为目前最常用的方法。而某些特定体
的一项研究发现，39 例晚期实体瘤患者的循环游离 液中的肿瘤细胞及其衍生物因无法如同全身循环的血液
DNA（circulating free DNA，cfDNA）和患者相应肿瘤组 那样反映癌症转移的具体情况，在临床实际应用中尚处
织 DNA 的高通量测序（NGS）显示，在肿瘤组织中未 于探索阶段。此外，相比于血液，其他体液有着更加复
检测到的突变是来自血浆样本的 30%；其次，液体活 杂的微生物环境，微生物自身及其代谢物会对检测结果
检相对于常规检测具有时间优越性及较高的特异度。 造成难以预测的影响。目前血液活检技术可根据其基因
TRACERx 研究发现 ［3］ ，术后 ctDNA 预测肺癌患者 36 组覆盖范围进行分类，从靶向等位基因特异性聚合酶链
个月复发的灵敏度为 48%，特异度为 100%；且 ctDNA 反 应（polymerase chain reaction，PCR） 到 NGS 技 术，
