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                                                             B






                                                             C





              注：A 箭头示患者第 16 号染色体上 CREBBP 基因发生错义突变：c.3832G>A（p.Glu1278Lys）；B 箭头示患者母亲相应位置未发生突变；C
           箭头示患者父亲相应位置未发生突变
                                                   图 2 全外显子基因测序结果
                        Figure 2 Whole exome sequencing results of a 16-year-old female with Rubinstein-Taybi syndrome and her parents

           综合征 /Rubinstein-Taybi  综合征 /RSTS 综合征 and EP300 基    个氨基酸组成的多功能转录辅助激活蛋白 CREB 结合蛋白
           因”为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台、维普网                          （CBP，又名 cAMP 反应元件结合蛋白），其突变所致 RSTS
           中检索 2001—2021 年发表的中文文献。同时以“Rubinstein-              被 定 义 为 RSTS 1 型（RSTS1；OMIM#180849）。EP300 基
           Taybi syndrome/RSTS”“Rubinstein-Taybi syndrome/RSTS and   因位于染色体 22q13.2 上，外显子数目同 CREBBP 基因，大
           CREBBP”“Rubinstein-Taybi syndrome/RSTS and EP300”为关  小约为 88 kb，编码 p300 蛋白，其突变所致 RSTS 被定义为
           键词，在 PubMed 中检索 2001 年 1 月至 2021 年 11 月发表的          RSTS 2 型（OMIM#613684）。FERGELOT 等   ［14］ 研究指出，
           英文文献。纳入标准：（1）对多病例进行详细分析的公开发                         RSTS 2 型患者除了认知功能水平相对更高及发生先兆子痫风
           表论文；（2）在动物、人体细胞进行有效研究的公开发表论文；                       险更高外，其余临床表现均较 RSTS 1 型患者略轻。两基因皆
          （3）全面、详细的综述报道。排除标准：（1）单一的病例报道；                       可编码组蛋白乙酰转移酶（HAT）。CREBBP 和 EP300 基因
          （2）研究结果相似的论文。最终检出符合要求的英文文献29篇。                       编码的 CBP 和 p300 蛋白是大量 DNA 结合转录因子的转录共
           3 讨论                                                激活因子，已在 16 103 个人类基因的启动子区域被证实              ［15］ 。
               RSTS 是一种非常罕见的常染色体显性遗传病，临床表现                     在这两个共激活因子中有一个非常重要的 HAT 结构域                  ［2］ ，
           多样，常见表现有智力障碍、发育迟缓、小头畸形、拇指和                          与 RSTS 的发生有很大关联。据报道，CBP 和 p300 在整个蛋
           第一脚趾宽大及特征性面容等，可累及多器官、多系统。                           白质水平上相似性为 57%，但在 HAT 结构域的相似性却达
               目前研究发现，RSTS 主要是因 CREBBP（OMIM#600140）            88% ［16］ ，二者可与 400 多个蛋白质相互作用，可乙酰化转录
           和 EP300（OMIM#602700）这两个普遍表达且高度保守的同                  因子，如 P53、核酸内切酶 APE1、DNA 聚合酶、DNA 糖基
           源基因发生突变所致。多项研究发现，55%~65% 的 RSTS 由                   化酶 TDG 等，参与调节细胞生长、分化、DNA 修复、凋亡、
           CREBBP 基因突变引起    ［6- 8］ ，其中约 80% 与致病序列变异有关，         神经元的可塑性和肿瘤抑制          ［17］ 。此外，CBP 和 p300 还可利
           约 20% 与缺失片段多少有关       ［2］ 。NEGRI 等 ［9 -11］ 发现 5%~10%  用 HAT 乙酰化组蛋白 H3 和 H4 N 端赖氨酸，中和其侧链正电
           的 RSTS 是因 EP300 基因突变所致，其中约 50% 为移码突变，               荷，解开 DNA 和组蛋白相互作用，促进 DNA 转录            ［18- 19］ 。
           缺失型较少见    ［2］ 。在 CREBBP 和 EP300 基因突变患者中出现               KORZUS 等 ［20］ 首次证明 CBP 的 HAT 活性是脑信息处理
           频率最高的是点突变（即移码、无义、错义和剪接位点），                          所必需的，同时认知功能的特定过程受去乙酰酶 / 乙酰化酶活
           其次是缺失（包括基因内、全基因或扩展到邻近区域）、易                          性对组蛋白的调节的影响。ALARI 等           ［21］ 从 3 例 CREBBP 基
           位和倒位   ［12- 13］ 。综上所述，仍有部分 RSTS 患者的发病机制             因和 2 例 EP300 基因突变患者的外周血细胞中建立了 RSTS
           尚不清楚，该综合征的病因和发病机制需进一步研究。                            的体外诱导多功能干细胞（IPSC）神经元模型，观察到患者
               CREBBP 基因位于染色体 16p13.3 上，有 31 个外显子，             的神经元形态学改变和神经元兴奋性降低可能是导致 RSTS
           大小约为 150 kb，其可编码一个分子量为 2 6531Da、由 2 442             患者认知障碍的潜在病理机制之一。CALZARI 等                ［22］ 也利
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