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           用 RSTS1 和 RSTS2 患者外周血中的 IPSC 来源的神经元模拟               可出现肥胖或超重倾向        ［3］ 。关于成年 RSTS 患者寿命的报道
           RSTS，通过与健康对照组进行差异表达基因（这些基因标志                        不多，一般而言大部分患者的预期寿命接近正常人，而若患
           着 IPSC 来源的神经前体细胞向皮质神经元转变）比较，结果                      者伴严重先天性心脏病或因免疫低下导致呼吸道感染等症状
           发现 RSTS 患者细胞中的神经前体细胞的神经元转录程序存在                      反复发生，则会直接影响其寿命。多项研究表明，RSTS 患者
           缺陷和改变，并指出这些转变可能与 RSTS 患者的认知障碍有                      的基因型与表型没有明确关联          ［27 -28］ ，但仍有研究者继续致力
           关。ALARI 等  ［23］ 通过研究 RSTS 患者 IPSC 衍生的神经元模           于基因型与表型的相关性研究。
           型发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可改善 RSTS 患                        目前除对症治疗外尚无治疗 RSTS 的更好方式，因此临
           者 IPSC 神经元的形态缺陷和低兴奋性。在体外 RSTS 患者的                   床仍需进一步研究相关治疗手段。在 RSTS 患者的诊疗及预防
           淋巴母细胞系中，丁酸钠（NAB，一种具有很强 HDACi 活性                     方面，首先可通过定期产检及产前遗传学筛查等方式及时发
           的天然短链脂肪酸）可以改善 CBP/p300 相关的乙酰化缺陷，                    现疑似 RSTS 胎儿；其次可在患儿出生后定期进行听力、眼、
           并可部分挽救果蝇 CBP 突变体的 RSTS 表型         ［24］ 。BABU 等 ［25］  牙齿、骨骼、神经精神、心脏、肾脏、脑等方面的医疗评估，
           建立了斑马鱼 RSTS 模型，在使用 HDACi Ⅲ（一种肿瘤特异                   指导患儿的医疗护理及康复训练。对于成年 RSTS 患者，目前
           性抗原的酰胺类似物）和 CHIC35（一种赖氨酸去乙酰化酶                       并没有标准的医疗管理指南，但除应关注患者的常规身体健
           的抑制剂）后发现 HAT 结构域的过度表达可以挽救斑马鱼                        康状况外，也要注意患者的神经精神心理变化（如焦虑、自闭、
           RSTS 模型中的部分表型，如颅面软骨和胸鳍缺陷，表明通过                       强迫症、情绪不稳定等）。
           激活 HAT 或抑制 HDAC 可能是治疗乙酰基转移酶缺陷相关疾                        国内外有关 RSTS 患者的报道虽已超 1 000 例，但实际临
           病的有效方法。                                             床对该疾病的相关研究依然较少，也尚无对症治疗的特效药
               研究发现，点突变主要影响 CBP 的 HAT 结构域，即                    物。目前仅在细胞和动物水平上发现使用组蛋白去乙酰化酶
           HAT 活性的降低足可引发 RSTS      ［5］ 。CROSS 等 ［26］ 研究指出，     抑制剂（HDACi）对 CREBBP 和 EP300 基因 HAT 结构域突变
           CBP HAT 结构域中的错义突变是致病性的。经基因检测发现，                     所致 RSTS 有逆转作用，但尚无法直接应用于临床治疗               ［24-25］ 。
           本例患者 16 号染色体上的 CREBBP 基因 HAT 区发生错义突                 有一部分 RSTS 患者基因诊断结果不明确，不能排除可能存在
           变，c.3832G>A（p.Glu1278Lys），据此并结合患者的临床表               尚未发现的其他发病机制。未来应在细胞、动物等领域方面
           现，可明确诊断为 RSTS。鉴于患者父母没有发生基因突变，                       加强相关研究，以期找到合适的药物或方法治疗 RSTS 及其他
           且家族中没有类似情况，表明患者为新发突变。CREBBP 基                       罕见病患者，减少他们的疾病痛苦。
           因在尚在发育的皮肤、心肺、肝脏以及血管系统等的特定细                              作者贡献：万孝苗负责文章构思与设计，撰写及修订论文，
           胞类型中均有表达，当 CREBBP 基因发生突变时，其所编码                      对文章整体负责；万孝苗、黎玲进行资料、文献的收集与整理；
           的 CBP 和 HAT 不能乙酰化组蛋白，以致 DNA 转录失控，表                  刘昌伟、申超辉、吴利雯参与论文的修订；周素娴负责文章
           达出不适当的蛋白质。患者近5年来出现不明原因的皮肤瘙痒，                        的质量控制及审校。
           不排除与 RSTS 有关。                                           本文无利益冲突。
               CREBBP 基因突变大多数为新发突变，其复发率较低。                     参考文献
           尽管该病表现为常染色体显性遗传，但由于 RSTS 患者结婚生                      ［1］RUBINSTEIN J H，TAYBI H. Broad thumbs and toes and facial
           育后代的概率降低，RSTS 家庭聚集现象较为少见。RSTS 对                         abnormalities. A possible mental retardation syndrome［J］.
           男性和女性的影响基本相同，产前检查多可见胎儿发育正常，                             Am J Dis Child，1963，105：588-608. DOI：10.1001/archpe
           出生时各项检查指标可达到正常新生儿平均值或者接近正常                              di.1963.02080040590010.
           新生儿，之后患儿在婴儿期开始出现生长发育迟缓，青春期                          ［2］VAN GILS J，MAGDINIER F，FERGELOT P，et al. Rubinstein-
                                                                   Taybi syndrome：a model of epigenetic disorder［J］. Genes （Basel），
             临床提示：                                                 2021，12（7）：968. DOI：10.3390/genes12070968.
                鲁宾斯坦 - 泰比综合征（Rubinstein-Taybi                  ［3］MILANI D，MANZONI F M，PEZZANI L，et al. Rubinstein-
            syndrome，RSTS）十分罕见，临床表现多样，并可累                          Taybi syndrome：clinical features，genetic basis，diagnosis，and
            积多器官、多系统。目前尚无针对性指南，部分患者                                management［J］. Ital J Pediatr，2015，41：4. DOI：10.1186/
            可通过临床特征和基因检测确诊，但仍有不少患者无                                s13052-015-0110-1.
            法确诊。RSTS 易误诊为特雷彻·柯林斯（Treacher-                     ［4］PADFIELD  C  J，PARTINGTON  M  W，SIMPSON  N  E.  The
            Collins）综合征、哈勒曼-斯特雷夫（Hallermann-Streiff）               Rubinstein-Taybi syndrome［J］. Arch Dis Child，1968，43（227）：
            综合征、Pfeiffer 综合征、胎儿面容综合征（Robinow                       94-101. DOI：10.1136/adc.43.227.94.
                                                               ［5］KALKHOVEN E，ROELFSEMA J H，TEUNISSEN H，et al.
            syndrome）等，常导致该病不能被及早诊断、及时治疗。
                                                                   Loss of CBP acetyltransferase activity by PHD finger mutations in
            本例患者起病隐匿，加上家长疏忽，未能及早诊治，
                                                                   Rubinstein-Taybi syndrome［J］. Hum Mol Genet，2003，12（4）：
            错过了最佳治疗时机。
                                                                   441-450. DOI：10.1093/hmg/ddg039.
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