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               除了能改善胰岛素敏感性，PTP-1B 抑制剂进一步显示出                    毫无疑问，未来将继续整合新数据，聚焦于存在个体化差异
           抑制心肌肥厚、增强心肌灌注、改善心功能及优化糖尿病创面                         的血糖目标，同时优化药物的安全性和非血糖益处。随着对
           愈合等多方面优势，扩展了该药物在临床上的应用范围                  ［60-61］ ，   T2DM 机制及新靶点药物研究逐渐深入，临床正在逐渐提升提
           有望为临床提供更多的药物选择。                                     供精准医疗服务的能力，通过联合使用不同机制的药物，以
           4.2 成纤维细胞生长因子 21（FGF-21）拟制剂 FGF-21 可                期在患者中产生个性化的最佳治疗效果。
           以通过抑制肝脏中葡萄糖生成和增加肝糖原含量来逆转肝硬                              作者贡献：张鹏翔、曾霖负责文章的构思和设计、文献
           化，提高肝胰岛素敏感性，从而改善全身葡萄糖不耐受性和                          整理、撰写论文；孟璐、黄倩负责文献收集；王高祥负责论
           胰岛素抵抗    ［62］ 。此外，FGF-21 还可以非胰岛素依赖性地诱               文修订；刘德亮负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、
           导脂肪组织摄取葡萄糖，并在联用胰岛素的情况下进一步促                          监督管理。
           进胰岛素的分泌     ［63］ 。此外，KHARITONENKOV 等   ［64］ 发现，         本文无利益冲突。
           FGF-21 可保护大鼠胰腺 β 细胞和胰岛素细胞免受葡萄糖毒
                                                                本文检索策略：
           性和细胞因子诱发的凋亡。
                                                                    以 “ G KAs ， GP CR 4 0 ， GL P - 1 ， GI P ， OXM ，
               作为针对该机制研发的药物，LY2405319、Pegbelfermin
                                                                GPCR119，IONIS-GCGRRx，PTP-1B，FGF21，PPARs，
           及 PF-05231023 等化合物在非酒精性脂肪性肝炎、肥胖和
                                                                type 2 diabetes mellitus，T2DM”为英文关键词检索
           T2DM 患者的三酰甘油、空腹胰岛素、脂联素等指标中均显示
                                                                PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“葡萄糖
           出良好的改善效果，但因其在大鼠的体液稳态、高血压及心
                                                                激酶激动剂、G 蛋白偶联受体 40、胰高糖素样肽 -1、抑胃
           动过速方面出现不良反应，因此有必要进一步研究其安全性                           肽、胃泌酸调节素、G 蛋白偶联受体 119、胰高血糖素受体
           及耐受性，以评估确切的剂量范围和降糖疗效                ［65-68］ 。
                                                                （GCGR）反义寡核苷酸、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B、成纤维
           4.3 新型过氧化物酶体增殖活化受体泛激动剂 过氧化
                                                                细胞生长因子 21、过氧化物酶体增殖物激活受体、2 型糖
           物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体（peroxisome proliferators-activated
                                                                尿病”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、
           receptors，PPARs）是核受体超家族的配体激活转录因子，
                                                                维普网及中国生物医学文献服务系统。检索时间为建库至
           包括 PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ 3 种亚型。一般认为，
                                                                2021-12-20。文献纳入标准：针对治疗 2 型糖尿病的新靶
           PPARα 主要调节能量稳态，PPARγ 激活引起胰岛素增敏并
                                                                点药物的基础研究及文献研究。文献排除标准：重复发表、
           增强葡萄糖代谢，PPARβ/δ 则主要促进脂肪酸代谢。因此，
                                                                数据记录不详细、文献年代久远、文献质量差。
           核受体 PPAR 家族在能量稳态和代谢功能中发挥着重要的调
                                                               参考文献
           节作用。
                                                               ［1］KHAN M A B，HASHIM M J，KING J K，et al. Epidemiology of
               Chiglitazar 是一种非噻唑烷二酮 PPAR 泛激动剂。既往研
                                                                   type 2 diabetes-global burden of disease and forecasted trends［J］.
           究表明，Chiglitazar 可以通过适度激活 PPARα、PPARγ 及
                                                                   J Epidemiol Glob Health，2020，10（1）：107-111. DOI：
           PPARδ 通路以改善胰岛素敏感性，维持葡萄糖平衡，促进                            10.2991/jegh.k.191028.001.
           脂肪酸氧化和脂质利用        ［69］ 。Chiglitazar 的安全性及耐受性在       ［2］印成霞，许凤泉 . 糖尿病类药物使用及不良反应的统计分析［J］.
           健康受试者及年龄≥ 65 岁的 T2DM 患者中均得到证实，并于                        中 国 实 用 医 药，2020，15（1）：179-180. DOI：10.14163/j.
           2021 年 10 月被批准作为饮食和运动的辅助药物，用于改善成                        cnki.11-5547/r.2020.01.086.
           年 T2DM 患者的血糖    ［70-71］ 。                           ［3］DING  L  C，FAN  L，XU  X  D，et  al.  Identification  of  core
               虽然现有的完全 PPARγ 激动剂（如罗格列酮和吡格列                         genes and pathways in type 2 diabetes mellitus by bioinformatics
           酮）已得到全球临床实践的认可，但其安全性仍长期受到临                              analysis［J］. Mol Med Rep，2019，20（3）：2597-2608. DOI：
           床质疑。尽管一些研究中更新的数据表明本类药物与膀胱癌                              10.3892/mmr.2019.10522.
           及心血管发生风险无关        ［72-73］ ，但其在体质量增加、体液潴留            ［4］FYFE M C，WHITE J R，TAYLOR A，et al. Glucokinase activator
                                                                   PSN-GK1 displays enhanced antihyperglycaemic and insulinotropic
           及骨折方面的发生风险仍在很大程度上限制了该类药物的应
                                                                   actions［J］. Diabetologia，2007，50（6）：1277-1287. DOI：
           用 ［74-76］ 。因此，选择性 PPARγ 受体激动剂旨在将不良反应
                                                                   10.1007/s00125-007-0646-8.
           最小化的同时保持药物预期的治疗效益，成为当前的研发热
                                                               ［5］LI W，ZHANG X Q，SUN Y，et al. Recent clinical advances
           点。基于这一目标，INT-131 应运而生。DEPAOLI 等            ［77］ 发
                                                                   of glucokinase activators in the treatment of diabetes mellitus
           现，在使用二甲双胍和磺酰脲类药物或仅用磺酰脲类药物不                              type 2［J］. Pharmazie，2020，75（6）：230-235. DOI：
           能充分控制血糖的 T2DM 患者中，INT-131 明显降低患者的                       10.1691/ph.2020.0409.
           HbA 1c 水平，且无明显的不良反应。在产生类似疗效的剂量下，                    ［6］CHEN L，ZHANGY，ZHUD L. 235-OR：dorzagliatin as a glucose
           INT-131较吡格列酮更不易导致水肿、液体潴留和体质量增加。                         sensitizer achieved sustained glycemic control with good safety profiles
               综上，上述通过直接刺激胰岛素分泌、利用肠促胰岛素                            in drug-naive T2DM patients in a 52-week phase 3 monotherapy trial
           轴、抑制肝葡萄糖生产和 / 或提高胰岛素敏感性等新疗法均直                           （SEED）［J］. Diabetes，2021，70（Supplement 1）. DOI：
           接或间接地利用了糖尿病发病过程中的“三组缺陷”之一，                              10.2337/db21-235-or.
           即胰岛素分泌受损、胰岛素敏感性降低和肝糖原生成增加                   ［78］ 。  ［7］CHEN L，ZHANGY，YANG W Y. 763-P：dorzagliatin add-on to
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