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           糖磷酸化以维持葡萄糖稳态。在胰腺中，GKAs 可以通过促进                       GIP）是胃肠道内分泌细胞对口服营养物质做出反应而分泌的
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           Ca 内流、修复 Ca 反应缺陷、减少 β 细胞耗氧及促进增殖                     激素。这些激素可以通过减缓胃排空、抑制肝糖原输出、竞
           等途径直接或间接地促进 β 细胞分泌胰岛素。而在肝脏中，                        争胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR）等机制来间接
           GKAs 可以直接激活 GK，也可以通过促进 GK/ 葡萄糖激酶调                   调节血糖水平，同时可以通过控制体质量进一步改善胰岛素
           节蛋白复合物的解离来激活 GK，从而刺激糖酵解和糖原合                         抵抗 ［19］ 。
           成 ［4］ 。当 T2DM 患者出现 GK 基因突变或功能受损时，GKAs               2.1 多重肠促胰岛素激动剂 既往研究显示，单纯 GLP-1 或
           可以增强胰岛素分泌和肝脏葡萄糖摄取，并降低肝脏葡萄糖                          GIP 受体激动剂存在剂量依赖性不良反应的缺点，因此促使研
           输出 ［5］ 。既往研究发现 GKAs 具有逆转胰岛功能受损和抑制                   究者开发更有效且不良反应小的多重肠促胰岛素激动剂，即
           肝糖原输出过多的双重作用，因此其在临床试验中被认为具                          同时包含 GLP-1、GIP 受体激动剂和 / 或胰高血糖素受体拮抗
           有极大的治疗潜力。                                           剂（glucagon receptor antagonist，GRAs）作用的药物。
               作为首个递交上市申请的 GKAs 药物，Dorzagliatin 有望                 Eli Lilly 公司开发的 Tirzepatide（TZP）是一种 GLP-1 和
           在 2022 年通过审批，成为在中国首先上市的新药。临床研究                      GIP 双受体激动剂。在一项Ⅲ期临床试验中，1 437 例患者被
           显示，Dorzagliatin 组糖化血红蛋白（HbA 1c ）较基线降低 1.07%，        随机分为 5 mg TZP 组、10 mg TZP 组、15 mg TZP 组、德谷胰
           明显低于安慰剂组（P<0.05）；Dorzagliatin 组治疗 24 周稳态            岛素组及安慰剂组，并分别接受 1 次 / 周皮下注射不同梯度
           控制率（HbA 1c <7%，且没有低血糖风险）为 42.2%，安慰剂                 的 TZP，1 次 /d 皮下注射德谷胰岛素或安慰剂，结果显示，
           组为 17.3%（P<0.05），同时动态参数评估也显示出改善胰岛                   5 mg TZP 组、10 mg TZP 组、15 mg TZP 组 HbA 1c 变化值分别
           功能的潜力，安全性较好        ［6-8］ 。同时，Globalagliatin 也在临床    为 -1.93%、-2.20% 及 -2.37%，德谷胰岛素组为 -1.34%，满
           研究中显示出良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，未来                          足 0.3% 的非劣效界，且 5 mg TZP 组、10 mg TZP 组、15 mg
           或有可能成功进入临床        ［9］ 。                             TZP 组中 82%~93% 的患者治疗后 HbA 1c 低于 7.0%，高于德谷
               而另一些 GKAs（如 Piragliatin）虽然具有降低空腹血糖              胰岛素组（61% 的患者）；此外，各 TZP 组平均体质量变化
           （fasting blood glucose，FBG）和餐后血糖（postprandial blood   范围为 -12.9~-7.5 kg，而德谷胰岛素组体质量增加了 2.3 kg，
           glucose，PBG）、改善 β 细胞功能、减少肝糖原输出及增加                   但各 TZP 组呕吐、腹泻及低血糖等事件的发生率较德谷胰岛
           葡萄糖利用等优势      ［10］ ，但因随后显示出的肝毒性及 QT 间期              素组更高   ［20］ ，因此 TZP 安全性有待进一步研究。
           异常等不良反应而中止研究         ［11-12］ 。                          近年来，新型 GLP-1 及 GCGR 双受体激动剂 SAR425899
           1.2 G 蛋 白 偶 联 受 体 40 激 动 剂（G protein-coupled receptor   及 Cotadutide 在减重、降糖等方面的疗效在多个临床试验中
           40，GPCR40） GPCR40 在胰腺 β 细胞中高度表达，其内                  得 到 证 实。TILLNER 等  ［21］  研 究 发 现，SAR425899 可 显 著
           源性配体为长链和中链游离脂肪酸（free fat acid，FFAs）。                降 低 患 者 体 质 量、FBG 和 HbA 1c 水 平。VISENTIN 等  ［22］  在
           FFAs可以通过激活 Gαq 途径促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。                     TILLNER 等 ［21］ 的研究基础上发现，SAR425899 可以通过增
           此外，GPCR40 还可以通过 Gq/11 途径激活磷脂酶 C，将细胞                 强 β 细胞功能和延缓葡萄糖吸收而改善 PBG。Cotadutide 被
           磷脂酰肌醇二磷酸分解为三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸                          设计用于治疗非酒精性脂肪性肝炎伴 T2DM 的慢性肾病，
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           肌醇进一步促进内质网 Ca 释放以促进胰岛素分泌，二酰基                        在一项Ⅱ b 期临床研究中，834 例体质指数（BMI）≥ 25
                                                                  2
           甘油则激活蛋白激酶 D1 并经由纤维肌动蛋白重塑以促进胰岛                       kg/m 、HbA 1c 在 7.0%~10.5% 且二甲双胍控制欠佳的 T2DM 患
           素分泌  ［13-14］ 。                                      者随机皮下注射不同剂量的 Cotadutide、安慰剂或利拉鲁肽，
               一个开发中的药物 TAK-875 在Ⅱ期临床试验中显示出了                   结果显示，Cotadutide 除了可以显著降低受试者 HbA 1c 和体质
           降低血糖的可能性，但因其在Ⅲ期临床中显示出的强烈肝毒                          量之外，还较利拉鲁肽显著改善了脂质谱、天冬氨酸氨基转
           性而被放弃    ［15］ 。BAZYDLO-GUZENDA 等 ［16-17］ 研究发现，      移酶和丙氨酸氨基转移酶水平及Ⅲ型胶原前肽水平                   ［23］ 。此
           CPL207280 可能绕过以 TAK-875 为代表的已知毒性机制，在                外，ASANO 等  ［24］ 亦在近期的一项Ⅱ a 期临床试验中验证了
           大鼠、猴子和人类细胞中显示出良好的肝脏安全性，但对于                          Cotadutide 在改善 HbA 1c 、FBG、胰岛功能和胰岛素抵抗等方
           β 细胞功能严重受损的个体效果不佳。在另一项Ⅰ b 期临床                       面的疗效。
           试验中，MK-8666 可以呈剂量依赖性地降低血糖，且试验过                          DARBALAEI 等 ［25］ 对多重肠促胰岛素激动剂在每个受体
           程中无严重不良反应或治疗相关性低血糖                ［18］ 。此外，JTT-     上的全面药理分析表明，多重受体激动剂是一类比单受体激
           851 正处于Ⅱ期临床试验中，截至 2022 年 2 月尚未公布具体                  动剂具有更大临床潜力的新型治疗药物。
           试验数据。                                               2.2 胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OXM）拟制剂 OXM 是
               随着对药物研究的逐渐深入，目前多种新型 GPCR40 正                    胰高血糖素原经转录修饰后得到的衍生肽，由小肠内分泌细
           逐渐摆脱既往肝毒性及医源性低血糖风险的阴影，并在临床                          胞分泌，其在肥胖人群中诱导食欲抑制、增加能量消耗和减
           试验中显示出良好的治疗潜力，有望在未来顺利进入临床。                          轻体质量方面的作用已得到证实           ［26-28］ 。而后，SHANKAR 等 ［29］
           2 利用肠促胰岛素轴的药物                                       进一步发现天然 OXM 在 T2DM 患者和非 T2DM 肥胖受试者中
               肠 促 胰 岛 素 激 素 如 胰 高 糖 素 样 肽 1（glucagon-like     可以显著促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，其效果与 GLP-1 受
           peptide-1，GLP-1）和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，  体激动剂相当，且效果不与体质量相关。此外，天然 OXM 可
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