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           通过联合或独立诱导胰岛素分泌和体质量减轻以降低血糖水                          泌异常，进而导致高血糖。随机对照试验结果显示，在 T2DM
           平。OPKO 健康公司近期更新的临床数据也证实了这一结果                        患者中抑制 GCGR 可以降低 FBG 和 HbA 1c 水平，从而证实
           （ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03406377）。        GCGR 是控制 T2DM 的治疗靶点      ［47-49］ 。
               然而，OXM 的体外效力较低、t 1/2 较短（约 10 min）、肾                  RVT-1502 是一种新型小分子胰高血糖素受体拮抗剂
           脏清除速度较快等缺点阻碍了其作为长效药物的研发，限制                          （glucagon receptor antagonist，GRAs）， 在 体 内、 外 试 验 中
           了其临床应用范围       ［30-31］ 。因此，LM06、LY3305677 等通过       均显示出与 GCGR 的高亲和力和选择性，从而抑制环磷酸腺
                                                               苷和葡萄糖的产生      ［50］ 。在Ⅰ期研究中，RVT-1502 在健康志
           肽替换避免蛋白酶消化和快速肾小球滤过来延长体内循环 t 1/2
           的长效类似物正在进一步研发当中，有望弥补该类药物的这                          愿者和 T2DM 患者中显示出良好的安全性、耐受性和药代动
           一缺点  ［32-33］ 。                                      力学 ［51］ 。在随后的Ⅱ期临床试验中，RVT-1502 可显著降低
           2.3 G 蛋 白 偶 联 受 体 119（G protein-coupled receptor 119，  HbA 1c 和 FBG 水平 ［52］ ，但其观察到的瞬时肝酶变化、轻度血
           GPCR119） GPCR119 是视紫质型 GPCR 家族成员，主要表                压升高和低血糖风险尚有待进一步研究。HÆDERSDAL 等                ［53］
           达于胰腺 β 细胞及肠道 L 细胞当中。在摄取营养后，胰岛 β                     研究发现，另一化合物 LY2409021 虽然可降低 T2DM 及非
           细胞中 GPCR119 与 Gα 刺激蛋白偶联诱导腺苷酸环化酶活                    T2DM 对照组患者的 FBG 水平，但不能改善 PBG；该结果可
           性增加细胞内环磷酸腺苷，进而调节 GPCR119 介导的 GLP-1                  能与该药与肠促胰岛素受体的复杂相互作用及胰岛内效应有
           水平。在肠道 L 细胞中，GPCR119 激活可以诱导肠促胰岛素                    关，这限制了 GRAs 进入临床的步伐，其安全性及临床机制
           的分泌，起到类 GLP-1 及 GIP 作用，并增强葡萄糖刺激的胰                   尚待进一步研究。
           岛素分泌，从而维持葡萄糖稳态。因此，GPCR119 激活一方                      3.2 GCGR 反义寡核苷酸抑制剂 IONIS-GCGRRx 是第二代
           面可以直接刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，另一方面间接诱                         2'-O-methoxyethyl（2'-MOE）修饰的反义寡核苷酸（ASO），
           导肠道内分泌细胞分泌 GLP-1 和 GIP，这种双重作用机制使                    设计用于选择性结合人类 GCGR pre-mRNA 并促进 RNase H1
           GPCR119 成为一个有希望的新靶点。                                介导的靶 RNA 降解    ［54-55］ 。在 MORGAN 等 ［56］ 进行的Ⅲ期临
               DA-1241 是一种正处于早期临床开发的新型 GPCR119                 床研究中，IONIS-GCGRRx 抑制 GCGR 可剂量依赖性地改善
           激动剂。在高脂喂养联合链脲佐菌素诱导的 T2DM 小鼠模型                       血糖控制指标（包括 HbA 1c 和血清果糖胺），而不增加症状
           中，DA-1241 可协同西格列汀提高血浆中 GLP-1 水平，显著                  性低血糖的风险，并证明了肝糖原水平不受 GCGR 抑制的影
           降低血糖和三酰甘油，并且具有保护 β 细胞、改善胰岛细胞                        响，这表明相对于肝糖原而言，高肝脂含量更可能导致使用
           活力及抑制凋亡等优势        ［34］ 。MATSUMOTO 等 ［35］ 研究发现，      GCGR 后的转氨酶升高，但其具体机制尚待进一步研究。
           Firuglipel 可通过促进 L 细胞和 β 细胞内环磷酸腺苷水平的升               4 胰岛素增敏剂
           高而促进非葡萄糖依赖性的 GLP-1 分泌和葡萄糖依赖性的胰                          对 T2DM 患者来说，改善胰岛素敏感性可以有效地逆
           岛素分泌，改善血糖稳态。在日本 T2DM 患者及单纯应用西                       转疾病进程，延缓糖尿病并发症的发展。该机制与其他临床
           格列汀血糖控制不佳的 T2DM 患者中，Firuglipel 均显示出显                常用的治疗方式，如二甲双胍抑制糖异生、磺酰脲类药物增
           著的降糖效果，并可以显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆                          加胰岛素分泌和外源性胰岛素的作用机制相辅相成，联合使
           固醇和三酰甘油水平       ［36-37］ 。此外，Firuglipel 良好的安全性及      用可以进一步扩大本类药物在血糖控制和治疗 T2DM 的临床
           耐受性也已在日本健康受试者中得到证实              ［38］ 。              应用。
               虽然许多强效的 GPCR119 激动剂在体内和体外药理模                    4.1 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（PTP-1B）抑制剂 PTP-1B 为胰
           型中均显示出纳米级亲和力和高效能，但这种生物活性在人                          岛素和瘦素信号通路的负调节因子，在肝脏、骨骼肌和脂肪
           体临床试验中的表现却不理想，使得动物模型很难转化为人                          组织等调节葡萄糖代谢的关键组织中表达。PTP-1B 一方面可
           体临床试验。此外，GPCR119 激动剂低水溶性和高亲脂性可                      经胰岛素信号转导而使胰岛素受体及其主要底物去磷酸化，
           能与细胞色素 P-450 酶和 hERG 通道相互反映而带来安全问                   另一方面可通过瘦素信号转导使下游的蛋白酪氨酸激酶 -2 激
           题 ［39］ 。有研究表明，DPP-4 抑制剂联合 GPR119 激动剂时可              酶去磷酸化，最终阻断此两种通路，进而降低两种激素的敏
           抑制 GLP-1 的裂解，而这种联合治疗在减少 DPP-4 抑制剂剂                  感性。通过敲除 PTP-1B 可以观察到降糖、改善胰岛素敏感性
           量的同时，有望进一步产生诱导 β 细胞增生及改善糖耐量等                        和抑制食欲等效果，使该基因成为一个潜在的治疗靶点                   ［57］ 。
           协同效应   ［40-41］ 。因此，新型 GPCR119 激动剂和 DPP-4 抑制         临床试验发现，PTP-1B 抑制剂可以稳定降低 HbA 1c 水平，改
           剂双重复合物如 HBK001 及 20i 应运而生       ［42-44］ 。           善中期血糖指标，并显示出降低瘦素、增加脂联素水平及降
           3 调节肝脏葡萄糖代谢的药物                                      低体质量等效应，并可以通过联合饮食控制和运动进一步增
               肝脏是人体物质代谢的重要场所，在胰岛素分泌和代谢                        强疗效  ［58］ 。LUO 等 ［59］ 研究发现，CYC31 可以呈时间依赖性
           物分解中起关键性作用，对于维持血糖平衡及胰岛素水平十                          增强胰岛素受体 β、胰岛素受体底物 1 和蛋白激酶 B 等下游
           分重要。近年来发现，肝脏相关检验指标除了能反映肝脏功                          因子的磷酸化水平，并通过进一步激活胰岛素信号通路，显
           能外，且与 T2DM 发生、发展密切相关          ［45-46］ 。             著提高与脂肪酸氧化密切相关的肉碱棕榈酰转移酶 1B 和脂肪
           3.1 作用于胰高血糖素的药物 胰岛功能受损是 T2DM 发病                     酸结合蛋白 3 的 mRNA 表达，从而减轻脂肪酸诱导的骨骼肌
           过程中的一大因素，可以进一步导致胰高血糖素与胰岛素分                          细胞胰岛素抵抗，维持葡萄糖转运平衡。
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