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           各项研究对年轻胃癌患者的年龄定义和纳入标准不同，                                新近研究显示，线粒体作为启动和调节代谢的细胞
           年轻胃癌患者常被定义为年龄 <40 岁或 <45 岁，以 40                     器，其功能障碍长期以来一直被认为是导致衰老和与
           岁为年龄界限，胃癌发病率从 1973 年 1.7% 的最低点增                     年龄有关的疾病的主要因素             ［24-25］ 。由于 mtDNA 易受
           加至 2015 年的 3.5%   ［12-14］ 。本研究中 <40 岁的胃癌患           到氧的作用，其较核基因更易发生突变，在衰老和与年
           者所占比例为 4%，与上述研究一致               ［12］ 。年轻胃癌具         龄相关的疾病中 mtDNA 不断出现点突变和缺失，随着
           有侵袭性强、扩散快、预后不良等特点，且在病理组织                            mtDNA 突变的不断积累，编码线粒体内膜中呼吸链的
           分型中，以低分化腺癌、印戒细胞癌为主。HUANG 等                   ［14］   酶受到阻碍，使呼吸链功能下降，进一步导致更多自由
           筛查了 3 000 余例胃癌患者，结果发现年轻胃癌女性患                        基的产生，最终诱发细胞衰老            ［24-25］ 。在细胞衰老过程中，
           者所占比例明显高于男性，并与 Lauren 弥漫型和较低                        ROS 和氧化应激产物不断增加，增加的 ROS 一方面可
           的肿瘤分化有关。本研究同样发现发病年龄小的患者肿                            作为毒性分子加剧线粒体损伤，诱导体细胞 mtDNA 突
           瘤分化程度较低，提示发病年龄小的患者肿瘤恶性度更                            变，导致线粒体氧化呼吸链损伤，形成恶性循环；另一
           高，更容易给家庭、社会造成疾病负担，因此迫切需要                            方面 ROS 还可作为第二信使参与多种信号通路，调控
           深入探讨预测胃癌发病年龄的因素及相关机制，以期早                            基因表达，参与肿瘤细胞的凋亡、增殖、迁移、侵袭及
           干预、早预防，降低年轻胃癌发病率。                                   转移等多个生物学过程          ［26-27］ ，这也是导致肿瘤发病率
               胃癌的发病机制目前仍不十分清楚，可能是环境和                          会随着年龄的增加而增加的重要原因之一。本研究发
           遗传因素共同作用的结果，但有研究显示在年轻胃癌患                            现的与胃癌发病年龄相关的 SNPs 位点 153 位于 D-Loop
           者致病因素中，基因发挥的作用可能比环境致癌的影响                            高变 2 区（HV2，63-322np），此区域的突变可能直接
           更大  ［15］ 。线粒体是细胞内重要的细胞器，在细胞的新                       影响着 mtDNA 的复制并引起氧化呼吸链的改变，导致
           陈代谢、自由基产生、细胞凋亡、信号传导等多种生理                            高水平的 ROS 释放，大量的 ROS 刺激细胞不断增殖分
           过程中发挥着重要作用。由于 mtDNA 改变，包括突变、                        化，并诱发原癌基因成为癌基因，最终导致肿瘤的发生。
           SNPs 和拷贝数变异等引起的线粒体功能障碍可导致癌                          此外，此区域的突变可能引发线粒体呼吸能力的下降，
           症、衰老和其他多种疾病的发生和发展                 ［16］ 。D-Loop 区    从而引发细胞衰老，这也在一定程度上解释了为什么
           是 mtDNA 的非编码区，其区域内包含重链复制起始点                         mtDNA D-Loop 区的 SNPs 会与胃癌患者发病年龄相关，
           及重链、轻链转录的启动子，是 mtDNA 复制和转录的                         但 153 位点多态性的具体功能尚不十分清楚，仍需进一
           调控中心。D-Loop 区的突变可影响线粒体功能，并在                         步探索。
           各种癌症中被广泛发现          ［17-19］ 。本课题组前期研究中已                 综上所述，mtDNA D-Loop 区 SNPs 位点 153A/G 可
           经发现 mtDNA D-Loop 区的 SNPs 与胃癌的发病及预后                  能作为胃癌发病年龄的新型预测指标，这有助于识别早
           相关  ［20-21］ 。本研究发现 mtDNA D-Loop 区的 SNPs 与胃          期发病的胃癌患者，以便早期给予干预及预防，降低胃
           癌患者的发病年龄相关，153G 基因型患者的平均发病                          癌发病率。
           年龄为（48.0±5.3）岁，153A 基因型患者为（60.1±0.8）                    作者贡献：王英南提出研究选题方向，进行文章的
           岁，153G 基因型患者较 153A 基因型患者发病年龄                        构思与设计，负责数据收集、采集、清洗和统计学分析；
           明显偏早，进一步多因素 Cox 比例风险回归分析显示                          王英南、吴忱思、赵乐、张风宾负责撰写论文初稿；吴
           mtDNA D-Loop 区 SNPs 位点 153A/G 是预测胃癌患者发              忱思、赵乐、张风宾、张韶辰负责数据收集、采集、清
           病年龄的影响因素。LEE 等         ［22］ 研究发现，mtDNA D-Loop       洗和统计学分析、绘制图表，论文修订；郭占军、张瑞
           区 16311 位点的多态性可作为家族性乳腺癌患者发病年                        星进行数据复核，负责文章的质量控制及审校，对文章
           龄的预测因素，16311C 基因型患者较 16311T 基因型患                    整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。
           者发病年龄早。KONG 等       ［23］ 研究也发现，mtDNA D-Loop             本文无利益冲突。
           区 248 位点、524 位点和 16304 位点的多态性与卵巢                    参考文献
           癌患者的发病年龄有关，248G、16304T 基因型患者较                       ［1］SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics
           248A、16304C 基因型患者的发病年龄早，而 524C 基因                       2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide
                                                                   for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin，2021，71（3）：
           型患者发病年龄晚于 524C 缺失的患者。上述研究结果
                                                                   209-249. DOI：10.3322/caac.21660.
           均表明，mtDNA D-Loop 区 SNPs 显示出了作为新型的
                                                               ［2］QIU H B，CAO S M，XU R H. Cancer incidence，mortality，
           预测肿瘤发病年龄的指标的潜力。同时本研究也存在一                                and burden in China：a time-trend analysis and comparison
           些不足，在多因素 Cox 比例风险回归分析中，未纳入幽                             with the United States and United Kingdom based on the global
           门螺杆菌感染状态、饮食、饮酒等其他影响胃癌发病年                                epidemiological data released in 2020［J］. Cancer Commun （Lond），
           龄的因素，将在今后的研究中进一步完善。                                     2021，41（10）：1037-1048. DOI：10.1002/cac2.12197.
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