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           研究方法   ［15］ 。该方法的研究对象从因同一症候群就诊于某                    为疫苗时，需确定疫苗的种类、剂次等。
           医疗机构的门诊或住院患者中招募，收集所有研究对象的研                          2.2 研究对象 研究对象应是符合同一症候群的医疗卫生机
           究因素暴露状况，如疫苗接种状态、干预接受情况等。对研                          构就诊人群，需要根据暴露因素所针对的疾病、人群和地区
           究对象进行目标疾病病原体诊断检测，如流感的实时逆转录                          而确定。此外，需注意研究对象中年龄、性别、高危状态（如
           聚合酶链反应（real-time reverse transcription-polymerase chain   基础疾病）等重要因素的分布    ［17］ ，不同特征人群的研究结果
           reaction，rRT-PCR），将检测结果呈阳性者归为病例组，呈                  可能有很大差异，可调整或控制这些因素或适当分层分析以
           阴性者归为对照组，通过比较两组间研究因素暴露情况的差                          减少由此带来的混杂偏倚。
           异来评价暴露因素对结局的影响或效果             ［16-17］ 。TND 研究流程     2.3 样本量计算 目前尚无针对 TND 的样本量估计方法，多
           示意图见图 1。                                            数研究未详细阐述样本量估计过程            ［20］ ，可以参照非匹配病例
                                                               对照研究的样本量计算        ［19］ ，计算时需考虑一些参数，包括暴
                                                               露因素的预期有效性〔优势比（OR）〕、研究因素在对照组
                                                               或人群中的暴露率（P0）、检测结果阳性人数与阴性人数比例，
                                                               以及Ⅰ类和Ⅱ类错误概率（α，β）。
                                                                   样本量估计的计算公式为：
                                                                     〔Z 1-α/2 2P（1-P） +Z β 2P 1 （1-P 1 ）+P 0 （1-P 0 ）〕 2
                                                                   n=                       2
                                                                                    （P 1 -P 0 ）
                                                                   其中 Z 1- α /2 和 Zβ 分别为 α 与 1-β 对应的标准
                                                               正 态 分 布 临 界 值；P 1 和 P 0 分 别 为 病 例 组 和 对 照 组 的 暴
                                                               露 率；P=（P 1 +P 0 ）/2。P 1 可以根据 P 0 与 OR 推算，即
                                                               P 1 =（OR×P 0 ）/（1-P 0 +OR×P 0 ）
                         图 1 TND 研究流程示意图                       2.4 暴露因素收集 即收集研究对象研究因素的暴露情况，
                 Figure 1 Schematic diagram of the test-negative design  例如：在疫苗效果评估中需收集是否接种疫苗、疫苗种类、
                                                               剂型、完成接种时长等信息。一般情况下，可以通过医疗记
           1.2 基本原则   ［18］
                                                               录或自我报告的方法来获得相关信息。
           1.2.1 对照组与病例组须来自同一源人群 是研究的基本原
                                                               2.5 实验室检测 实验室病原体检测判断研究对象是否患病
           则，若对照组与病例组来自不同源人群，研究结果将失去真
                                                               的标准，是 TND 的关键步骤之一。需预先制定标准检测流程，
           实性。这条原则在 TND 中基本能满足，病例组和对照组通常
                                                               如样本类型、采集部位，以及选用合适且准确的方法，充分
           选择的是因同一症候群而就诊于某医疗卫生机构的患者。
                                                               考虑检测方法的特异度和灵敏度。例如：在流感疫苗效果的
           1.2.2 对照组和病例组有相同的病原体暴露风险 为保证对
                                                               评价中，rRT-PCR 或病毒分离培养是目前理想的检测方法。
           照组和病例组具有可比性，应避免在非疾病流行的时期或地
                                                               使用快速诊断试验需谨慎，考虑到快速检测法的灵敏度不高，
           区招募研究对象，此原则可以避免招募没有患该病风险的研
                                                               可能会增加研究对象的错误分类，基于快速检测法的 TND 可
           究对象。                                                                    ［21-24］
                                                               能会低估疫苗的保护效果             。
           1.2.3 对照组的选择应独立于研究因素的暴露状态 避免因
                                                               2.6 统计学分析 根据检测结果和暴露情况分为 4 个亚组，
           研究因素暴露状态而造成对照组样本的选择偏差，从而影响                                     ［16］
                                                               并绘制四格表        ，见表 1。
           研究结果。例如在流感疫苗效果评价中，研究对象的选择应
           独立于疫苗接种情况，以避免由此造成的偏倚。                                                 表 1 TND 四格表
           1.3 基本理论假设    ［18］  以疫苗上市后的效果评价研究为例，                  Table 1  Fourfold table method for analyzing the test-negative design
           TND 的基本理论假设是，所研究的暴露因素（如疫苗）是某                              分组             检测阳性            检测阴性
           目标病原体所致结局（如感染、发病、重症、或死亡）的影                                暴露                a               b
           响因素（保护因素或危险因素），其他病原体也可导致目标                               未暴露                c               d
           疾病的类似症状，但所研究的暴露因素对其他病原体（非目
           标病原体）没有影响。                                              通常采用 Logistic 回归模型来评价暴露因素的有效性，关
           2 设计与实施要素                                           键效应量为 OR：OR=ad/bc。
                                                                                                            0
               尽管 TND 较传统队列研究和病例对照研究简便易行，                          暴露因素有效性计算公式为：有效性 =（1-OR）×10 %。
           但不可随意实施，需充分把握和严格实施每一个研究步骤，                          2.7 实施时间与地区 不同时间、不同地区进行的同一暴露
           以保证研究质量。已有国内学者对 TND 的实施步骤做详尽展                       因素效果评价结果可能截然不同，因为目标疾病流行情况和
           示 ［19］ ，下面简要介绍 TND 设计与实施的重要因素。                      暴露因素可能因时间和地区而不同             ［25］ 。因此，研究设计时
           2.1 研究目的 TND 的目的是研究某种暴露因素的保护性或                      需对研究实施的时间与地区严格定义，并注意对研究结果进
           危险性，具体实施需对暴露因素进行明确定义，如暴露因素                          行合理谨慎解释。若目标疾病为传染性疾病，效果评价应在
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