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           通过更多地保留 ZO-1 蛋白，恢复 Caco-2 细胞跨上皮电阻和                  养新生仔猪的动物实验发现，在仔猪出生后的 1、3、5 d 分别
                                                                     9
           细胞旁通透性，维护肠上皮屏障完整性。ORLANDO 等                ［26］ 研   给予 10  CFU 的 LGG，可显著上调仔猪空肠黏膜中 β- 防御
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           究证实，使用 10  CFU/d 的 LGG 灌胃干预 γ 干扰素（IFN-γ）            素 -1 和髓系抗菌肽 37 的 mRNA 表达，由此加强肠道黏膜屏
           诱导的空肠炎大鼠 10 d 后，大鼠空肠中 TJ 蛋白（ZO-1、                   障功能，以抵御肠道病原体的攻击            ［35］ 。
           Occludin、Claudin-1）以及 AJ 蛋白（β-catenin 以及 E-cadherin）  2.3.2 LGG 可调节免疫应答，抑制炎性反应 LGG 可以通过
           的表达显著增加，肠上皮屏障的细胞旁通透性显著降低。另                          调节免疫细胞如巨噬细胞、T 细胞、B 细胞和 Treg 细胞的免
           有研究者向 IFN-γ 诱导的人类结肠组织炎症培养基中加入 4                     疫应答来调控 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）家族、
           mg/ml 的 LGG 细胞壁，结果显示 LGG 细胞壁能通过维持 TJ                核因子 κB（Nuclear factor kappa B，NF-κB）、Janus 激酶（Janus
           蛋白的正常表达，显著降低通过肠上皮屏障的荧光素异硫氰                          kinase，JAK）/ 信号转导与转录激活因子（signal transducer
           酸酯 - 葡聚糖，从而减少肠内病原物向肠外移位               ［27］ 。此外，     and activator of transcription，STAT）等信号通路，调节异常免
           既往研究发现 Akt 和 MAPK/ERK 信号通路与抑制细胞凋亡、                  疫反应，从而降低促炎因子并促进抗炎因子产生，最终达到
           细胞增殖、蛋白质合成等生理活动密切相关，且可由 EGFR                        减轻肠道炎症的目的。JIA 等         ［36］ 研究发现，LGG 可通过减
                                                                    +
           激活 ［28］ 。HAN 等 ［27］ 在 IFN-γ 诱导的人类结肠上皮屏障损            轻 CD 4 T 细胞表面 TLR2 受体的激活，抑制 JAK/STAT 信号
           伤模型中观察到，LGG 可通过衍生 p40 蛋白激活 EGFR，从                   途径，显著下调 Th17 相关细胞因子——白介素（IL）-17、
           而调节 MAPK/ERK 信号途径，促进 ZO-1、occludin 蛋白的表             IL-6，并通过显著上调 Treg 相关细胞因子——转化生长因子
           达。另有研究对 DSS 诱导的结肠炎小鼠使用果胶 / 玉米醇溶                     β（TGF-β）、IL-10 的表达来维持 Th17/Treg 平衡，从而减
           蛋白水凝胶珠系统将 p40 蛋白定向的传送到结肠中，发现 p40                    轻 DSS 诱导的小鼠结肠炎。另一方面，LGG 分泌的某些蛋白
           蛋白促进了肠上皮细胞的存活并降低了结肠通透性。上述机                          也在调节机体免疫功能、抑制炎性反应中显示出正面效应。
           制可能为：p40 蛋白可通过激活 EGFR 而调节 Akt 信号通路，                 LI 等 ［37］ 研究证实，从 LGG 中分离出来的一种可溶性蛋白质
           以抑制肠上皮细胞凋亡        ［29］ 。                            （HM0539）可通过剂量依赖性的方式抑制 TLR4/MyD88/NF-
               综上所述，LGG 可通过促进细胞间连接蛋白（TJ、AJ 蛋                   кB 信号通路，下调 LPS 诱导的 RAW 264.7 巨噬细胞促炎表
           白）的表达，并衍生 p40 蛋白激活 Akt 信号通路而防止肠上                    型中炎性因子——前列腺素 E2、IL-1β、肿瘤坏死因子 α
           皮细胞凋亡，进而达到维持肠上皮屏障的完整性，重建肠道                          （TNF-α）、IL-6 和 IL-18 的表达；HM0539 还可通过抑制
           正常通透性的目的。                                           小鼠结肠中 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路，减轻 DSS 诱导的
           2.3 调节肠道免疫反应，抑制炎症 肠道免疫系统分为先天                        结肠炎症。TONG 等     ［20］ 使用 LGG 释放的细胞外囊泡干预 DSS
           性免疫和适应性免疫       ［30］ 。先天性免疫是肠道抵御病原菌的第               诱导的结肠炎小鼠 2 周后，结果发现小鼠结肠组织的病理损
           一道防线，主要包括胃酸、抗菌蛋白（补体、防御素等）以                          害和结肠缩短情况显著减少，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-2
           及先天性免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、                          等炎性因子的表达显著降低；其作用机制可能与 LGG 通过降
           自然杀伤细胞等）。适应性免疫是针对特定病原菌的特异性                          低结肠炎小鼠肠道微生物中致病菌志贺菌的相对丰度，抑制
           反应，与先天性免疫相比，适应性免疫在接触病原体后通常                          了 TLR4-NF-κB-NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症信号通
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           需要几天的时间才能被完全激活，主要包括 T 细胞和 B 细                       路相关。此外，LIU 等      ［38］ 采用 10  CFU/d 的 LGG 干预妊娠
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           胞 ［31］ 。大量研究表明，IBD 是由于宿主肠道免疫系统对病原                   18 d 的母鼠直至分娩，并于分娩当日给予新生小鼠 10 CFU/d
           微生物过度异常的免疫反应所致。因此，免疫反应通常被认                          的 LGG 干预至出生后第 5 天，在小鼠出生 3 周后取小鼠结肠
           为是 IBD 发病机制中的关键因素。                                  进行 HE 染色，结果显示 LGG 干预可以增加结肠绒毛长度和
           2.3.1 LGG 可增强肠道免疫力 LGG 可以通过促进肠道中免                   隐窝深度，促进新生小鼠的肠道发育。在小鼠出生 8 个月后
           疫球蛋白 A（Immunoglobulin A，IgA）、黏蛋白 -2（Mucin 2，        与未接受 LGG 干预的小鼠相比，仍然可以在 LGG 干预过的小
           Muc-2）、防御素和抗菌肽等免疫相关物质的产生而提高肠道                       鼠结肠中观察到更多的 Muc-2 和 IgA，以及更少的炎性因子
           免疫力，抵御病原菌的侵袭。JIN 等          ［32］ 研究发现，LGG 可促        （IL-1β、IL-6、TNF-α）。这些实验结果表明，在生命早
           进仔猪肠道固有层中 B 细胞的分化和发育，促进 IgA 的产生。                    期使 LGG 定植于小鼠肠道，可达到保护肠道屏障、增强免疫
           另外，LGG 还可通过分泌 p40 蛋白，激活 EGFR/AKT 信号通                防御、抑制肠道炎症的目的，且疗效可保持到老年期。
           路，上调仔猪肠上皮细胞分泌的增殖诱导配体的表达，促进                              以上研究表明，LGG 可以通过促进免疫相关蛋白的产生
           IgA 的产生，增强肠道免疫力。更为有趣的是，近期有研究发                       增强肠道防御力，以抵御致病菌的侵袭；还可通过调节肠道
           现肠上皮细胞分泌的胞外囊泡中包含热休克蛋白 90，该蛋白                        免疫细胞的免疫应答，抑制 JAK/STAT、TLR4/MyD88/NF-κB
           可以反向刺激 LGG 分泌更多的 p40 蛋白，增强 LGG 介导的肠                 等促炎信号通路的激活而减少其下游促炎相关蛋白的表达，
           道免疫防御    ［33］ 。SHEN 等 ［34］ 使用果胶 / 玉米醇溶蛋白水凝          增加抗炎相关蛋白的表达，抑制异常免疫反应。
           胶珠系统将 LGG 衍生的 p40 蛋白定向传送到 3 周龄小鼠结肠，                 2.4 抑制氧化应激 氧化应激是指体内氧化剂与抗氧化剂失
           结果发现 p40 蛋白通过增加新生小鼠结肠中 Muc-2 的阳性细                   衡所导致的一种状态。研究表明，IBD 发生发展与活性氧物
           胞数量和 Muc-2 的 mRNA 表达水平，增强结肠黏液层厚度，                   质（reactive oxygen species，ROS）超氧化物、过氧亚硝酸盐、
           加固肠道抵御损伤和感染的第一道防线。另一项使用 LGG 饲                       次氯酸和过氧化氢的产生增加密切相关              ［39］ 。过量的 ROS 一
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