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           目标疾病流行期内实施，因为这一时期的数据可以提供暴露
           因素有效性的最佳信息        ［20］ ，尤其在疫苗保护效果的上市后研
           究中。
           3 衍生设计类型
           3.1  实 时 检 测 阴 性 设 计（real-time test-negative design，
           rtTND） rtTND 是将实时流感监测与检测阴性设计结合的一
           种衍生方法    ［26］ 。rtTND 与经典 TND 的主要区别在于实验室
           检测结果的时间：经典 TND 中，实验室检测在研究对象招募
           后进行，即研究对象纳入时其感染状态是未知的；rtTND 则
           利用已有的电子健康记录，使用研究对象登记时可用的实时                                         图 2 CR-TND 设计示意图
                                                               Figure 2 Schematic diagram of the cluster-randomized test-negative
           实验室检测结果来招募研究对象，并据此设置病例 - 检测阴
                                                               design
           性对照比率。目前流感病毒检测已在医疗机构中普遍使用，
           rtTND 可为流感疫苗保护效果的年度评价提供新思路，以提高                      致对疫苗效果的错误估计。TND 也能减少由于研究因素暴露
           研究效率，降低研究成本。                                        状态带来的就医态度和行为混杂           ［3］ 。
           3.2 整群随机检测阴性设计（cluster-randomized test-negative     4.2 局限性
           design，CR-TND） 整群随机对照试验是评估社区干预措                     4.2.1 未调查病原体的干扰 TND 的基本假设之一是暴露因
           施有效性的金标准。CR-TND 是结合了整群随机对照试验和                       素对其他病原体没有影响。然而，在真实世界以及研究实际
           TND 的一种新型衍生设计类型，是用于群体水平的前瞻性的                        实施过程中，这一条假设是否真正得到满足很可能是未知的
           TND 衍生类型，相较于整群随机对照试验具有更高的效率和                        或难以掌握的，这可能会造成研究结果的偏倚                ［30］ 。对照组，
           便捷性  ［27］ 。将若干群体单位（如社区、医院），随机分为干                    即检测阴性人群，可分为两类，（1）其他阳性：目标病原体
           预组和无干预组，并对干预组实施干预。研究对象为因目标                          检测阴性但能够引起同一症候群的其他病原体检测阳性；（2）
           疾病样症状就诊于研究区域内医疗卫生机构的患者，对研究                          全阴性：目标病原体和其他病原体检测均为阴性。以流感疫
           对象进行目标疾病检测并将其分为病例组和对照组，通过比                          苗为例，如果流感疫苗对其他病原体有交叉保护作用，则估
           较病例组和对照组所在群组分布情况来评价干预措施效果。                          算的疫苗效果将会偏低。也有一些研究发现，已接种疫苗者
           在 CR-TND 中，随机化至关重要，干预组和无干预组的基线                      感染其他病原体的风险会更大，将其他阳性患者作为对照组
           数据均衡性可以很大程度上影响干预效果估计的准确性                   ［28］ 。   时会高估疫苗的保护效果         ［31-32］ ，这可能是因为“暂时性非特
           CR-TND 设计示意图见图 2。                                   异免疫”   ［33］ ，即感染目标病原体所获得的免疫力也会对某些
           4 优势及局限性                                            其他病原体有效，而疫苗的接种减少了这种暂时性非特异免
           4.1 优势                                              疫，感染其他病原体的风险增大。然而，也有文献报道其他
           4.1.1 快速简便，易于实施 相较于大型随机对照试验，                        阳性患者对于最后的结果没有影响            ［34-35］ 。目前尚无评估或分
           TND 在伦理上更为人性化，在逻辑上更为简单，并且能充分                        析其他病原影响的标准方法或建议，或可将这两类患者分开，
           利用现有的电子或纸质医疗记录           ［29］ ；相较于传统病例对照研           分别作为对照组进行分析，以评估其他病原体的影响。
           究，TND 的病例组与对照组来自同一源人群，无需额外寻找                        4.2.2 结论外推时需谨慎 尽管如前所述，TND 可以很大程
           其他病例对照。因此，无论是回顾性研究还是前瞻性研究，                          度地降低因不同暴露状态下就医倾向不同而造成的混杂，但
           TND 较其他研究设计成本更低，也更容易进行。此外，TND                       仍然存在许多影响就医行为的潜在因素，如健康意识的强弱、
           的有效性、准确性也得到证实，在实施良好的情况下，TND                         医疗服务的可及性等，而健康意识的强弱可能会影响生活方式
           可以对暴露因素有效性进行可靠的评估             ［2］ 。                 的选择，从而影响疫苗接种倾向、病原体暴露风险等                  ［17，36］ 。
           4.1.2 减少疾病的错误分类 TND 通过病原体实验室检测来                     因此，尽管设计严谨和实施良好的 TND 能够对调查人群（例
           进行目标疾病患病与否的分类，减少了因患者就诊时疾病分                          如就医人群）中的暴露因素有效性进行可靠地估计，但其结
           类错误而引起的偏倚与混杂。                                       果可能无法直接推广至全人群。因此，需注意对研究结果给
           4.1.3 减少由于就医态度和行为造成的混杂 传统病例对照                       予恰当解释。
           研究中，对照组从其他疾病患者中选取，就医倾向很可能因                          4.2.3 样本的选择偏倚风险 TND 的来源人群是因同一症候
           为疾病种类的不同而不同，因此由两组人群的就医倾向差异                          群前往医疗机构就诊的患者，在其中纳入符合标准的患者作
           造成的混杂难以判断和估计。在 TND 中，对照组和病例组来                       为研究对象，如果人数过多，可按照一定方式抽样，如单纯
           源于因同一症候群就诊的患者，可以认为两组就医倾向相同。                         随机抽样、分层抽样等。利用已有的电子病历等信息将因同
           此外，人群的就医态度和行为也可能受到研究因素暴露状态                          一症候群就诊的患者作为研究对象，按照既有的实验室检测
           的影响。例如在流感疫苗效果评价中，已接种流感疫苗和未                          结果分为病例组和对照组，此类回顾性的实时检测阴性设计
           接种疫苗者可能具有不同的就医倾向，这可能与两种人群的                          具有极大便捷性，目前已广泛应用于疫苗效果评价中。由于
           健康意识有关，疫苗接种与否带来的就医倾向差异也可能导                          研究对象接受了临床医生要求进行检测，在常规临床检查中，
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