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           组大鼠肾脏组织 GLUT4 mRNA 表达水平高于 M+RL 组，                   的目的，同时抑制肌成纤维细胞功能，减少细胞外间质
           差异均有统计学意义（P<0.05）。                                  （ECM）的产生，抑制肾小管对蛋白质的再吸收，进而
           2.5 4 组大鼠肾脏组织 GLUT4 蛋白表达水平比较 C                      抑制小管间质纤维化，并通过 Smad 依赖与 Smad 独立
           组大鼠肾脏组织 GLUT4 蛋白表达水平为（0.80±0.10），                   通路缓解肾纤维化的进程            ［12-14］ 。本研究的 Masson 染
           M 组 为（0.23±0.04），M+RL 组 为（0.41±0.10），               色结果显示，瑞舒伐他汀钙联合二甲双胍可显著改善
           M+RH 组为（0.53±0.04），4 组大鼠肾脏组织 GLUT4                  T2DM 大鼠肾脏组织中胶原纤维排列紊乱、间隙增加、
           蛋白表达水平比较，差异有统计学意义（F=50.764，                         纤维样坏死增加的情况，减少血管血栓，发挥其抑制肾
           P<0.001）； 其 中 M 组、M+RL 组、M+RH 组 大 鼠 肾               脏组织纤维化的作用。
           脏组织 GLUT4 蛋白表达水平均低于 C 组，M+RL 组、                         他汀类药物具有多效性，可通过稳定肾血管内皮细
           M+RH 组大鼠肾脏组织 GLUT4 蛋白表达水平高于 M 组，                    胞和清除氧自由基来发挥抗氧化特性，进而预防肾缺
           M+RH 组大鼠肾脏组织 GLUT4 蛋白表达水平高于 M+RL                    血 ［15］ 。有研究表明，瑞舒伐他汀钙通过抑制依赖还原
                                                                                                 ·-
           组，差异均有统计学意义（P<0.05）（图 4）。                           型辅酶Ⅱ（NADPH）的超氧阴离子（O 2 ），上调细胞
                                                               内的抗氧化剂如谷胱甘肽，缓解氧化应激，发挥抗氧化
                                                               的作用，此外瑞舒伐他汀钙还可降低活化的 caspase-3
                 GLUT4
                                                               的表达，抑制细胞凋亡，对肾脏具有保护作用                    ［16-17］ 。
               β-acting                                            GLUT4 是定位于肾小球、髓袢升支粗段、血管平
                                                               滑肌部分的跨膜葡萄糖转运蛋白，受胰岛素调节，以胰
                          C组      M组     M+RL 组  M+RH 组
              注：GLUT4= 葡萄糖转运蛋白 4                               岛素依赖的方式摄取葡萄糖，在维持葡萄糖稳态方面发
                     图 4 各组大鼠 GLUT4 蛋白相对表达量                    挥重要作用     ［18］ 。研究表明，他汀类药物可诱导胰岛素
           Figure 4 The relative expression levels of glucose transporter 4 protein in   抵抗，降低脂肪组织中 GLUT4 的表达，造成胰岛素增
           control rats and streptozotocin-induced T2DM rats
                                                               敏激素分泌不足，降低胰岛素细胞功能，诱发新发糖尿
           3 讨论                                                病（new onset diabetes，NODM），且瑞舒伐他汀钙对胰
               T2DM 是一种以血糖水平升高为主要特征的代谢类                        岛素诱导的蛋白激酶 b 磷酸化和 GLUT4 向脂肪细胞膜
           疾病，近年来，糖尿病患病率不断上升，死亡率也居高                            转运的影响比匹伐他汀更为显著              ［19］ 。目前关于他汀类
           不下  ［7］ 。受胰岛素分泌不足、胰岛功能缺陷等影响，                        药物剂量与 NODM 之间是否存在相关性还存在一定争
           糖尿病有发展为慢性肾脏疾病（CKD）的风险，而 CKD                         议，大量研究结果表明，高剂量他汀类药物诱发 NODM
           是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一                 ［8］ 。             的风险更高，然而同样有观点认为，剂量并非增加糖
               他汀类药物具有抗炎作用，可减少炎性细胞和细胞                          尿病发病风险的关键因素，TAGUCHII 等                ［20］  通过一
           因子的数量，降低 C 反应蛋白水平              ［9］ 。瑞舒伐他汀通          项包含 13 054 例患者的临床研究发现，不同剂量的匹
           过甲羟戊酸 - 类异戊二烯途径抑制与缺血 / 再灌注（I/R）                     伐他汀对 NODM 的发病率并无明显影响。本研究结果
           相关的超氧化物歧化酶（SOD）的形成，抑制炎性细胞                           显示，相较 C 组，M 组大鼠肾脏组织 GLUT4 mRNA 与
           浸润  ［10］ 。本研究结果表明，瑞舒伐他汀钙联合二甲双                       GLUT4 蛋白表达水平均有所下降；与 M 组相比，药物
           胍具有抗炎作用，HE 染色与 PAS 染色的结果从组织形                        治疗后大鼠肾脏组织中 GLUT4 mRNA 与 GLUT4 蛋白表
           态学角度显示，药物缓解了肾小球与肾小管的炎性细胞                            达明显增加，提示两药联合可通过调节 GLUT4 mRNA
           浸润进程，肾间质水肿与出血程度、肾小球与肾小管损                            与 GLUT4 蛋白表达，改善胰岛素抵抗，影响血糖代谢。
           伤程度均有所减轻，且药物剂量增加后，肾脏组织病变                            同时 M+RH 组的肾脏损伤程度低于 M+RL 组，GLUT4
           程度减轻。                                               mRNA 与 GLUT4 蛋白表达水平均优于 M+RL 组，提示
               他汀类药物可通过抗炎作用，抑制肾脏组织氧化应                          药物剂量与肾脏保护作用呈正相关。
           激，延缓肾小球的损伤，促使足细胞与限制系膜细胞增                                总之，瑞舒伐他汀钙联合二甲双胍通过减轻肾小球
           殖，发挥其对肾脏的保护作用。瑞舒伐他汀是一种亲水                            及肾小管炎性细胞浸润，缓解肾小球基底膜增厚、肾小
           性他汀，相较于阿托伐他汀在血浆中 14 h 左右的 t 1/2 ，                   管水肿及肾间质纤维化的进程，而这些保护作用可能与
           瑞舒伐他汀的 t 1/2 可达 19 h，单药可使低密度脂蛋白下                    瑞舒伐他汀钙联合二甲双胍调控肾脏 GLUT4 mRNA 的表
           降 30%~50%，抗炎及抑制氧化应激方面疗效更突出                  ［11］ 。  达有关，两药联用可显著增加对 T2DM 大鼠肾脏的保护
               肾脏组织纤维化是导致肾功能下降的重要病理机                           作用，且对肾脏的保护作用可随药物剂量的增加而上升。
           制，有研究表明，高脂血症可导致肾小球硬化与肾纤维                                作者贡献：尚葛础提出研究思路及主要研究指标，
           化，瑞舒伐他汀可通过减少三酰甘油的积累，达到降脂                            负责研究的实施、统计分析、论文撰写与修改、后期审
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