Page 130 - 中国全科医学2022-15
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               肠道具有与外界环境接触面积大的特点，因此肠屏障在                        模型 48 h 后，发现小肠隐窝底部 Lgr5 细胞（肠干细胞标志物）
           保护生物体免受病原体和外部有害物质侵害方面起着重要作                          数量增加，其机制可能为 L.reuteri 可通过促进 R-spondins 基
           用 ［1］ 。肠屏障由相互关联的 4 部分组成，分别是机械屏障（单                   因的表达，激活并提高 Wnt/β-catenin 信号强度和持续时间，
           层半透性上皮细胞）、化学屏障（黏蛋白和抗菌肽组成的黏                          促进肠干细胞增殖分化为肠上皮细胞，从而修复肠机械屏障
                                                                                           9
           液层）、免疫屏障（固有层中的免疫细胞和肠道淋巴组织）                          功能。HOU 等   ［17］ 研究发现使用 10  CFU/d 的 L.reuteri 持续喂
           和微生物屏障（肠腔中的共生菌）。肠屏障功能障碍与多种                          养 27 d，可修复由右旋糖酐硫酸盐（ameliorates dextran sulfate
           疾病相互关联，如中枢神经系统疾病、代谢性疾病、消化系                          sodium，DSS）诱导的小鼠肠上皮细胞损伤，其机制可能为
           统疾病、自身免疫性疾病等          ［2-5］ 。因此，了解导致肠屏障功            L.reuteri 可将膳食营养摄入的色氨酸通过吲哚 - 丙酮酸途径代
           能改变和调节的分子机制将对相关疾病的治疗和预防起积极                          谢为具有芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）配体活性
           作用。                                                 的吲哚 -3- 醛（indole-3-aldehyde，IAld），从而激活 AhR 信
               罗伊乳杆菌（Lactobacillus reuteri，L.reuteri）是肠道共生     号，促进白介素（interleukin，IL）-22 表达，诱导信号转导
           菌群的重要成员，Gerhard Reuter 和 Tomonari Mitsuoka  在 20    转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，
           世纪 60 年代和 20 世纪 70 年代深入研究了人类消化道中的乳                  STAT3）蛋白磷酸化以加速肠上皮的增殖。既往研究发现，蛋
           杆菌微生物群，并报告 L.reuteri 是人类胃肠道中的优势乳酸杆                  白激酶 B（protein kinase B，Akt）信号通路的激活与 TJ 蛋白
           菌之一，并且经常在粪便样本中被检测到              ［6］ 。此外，L.reuteri   的表达增强高度相关       ［18］ 。应用黄芪甲苷Ⅳ干预传输型小鼠便
           还是一种对宿主健康有多种益处的益生菌，其可定殖于肠道，                         秘模型 5 d 后观察到小鼠的结肠转运时间以及肠道中 L.reuteri
           减少微生物从肠腔到肠外组织的转移，加强肠道物理屏障，                          的 α 与 β 多样性，并通过菌群调控的方式在结肠中产生短
           也可通过产生抗菌分子，抑制病原微生物的定植，还可通过                          链脂肪酸（丁酸），后者可以为结肠转运提供动力并通过激
           重塑宿主肠道中的微生物群组成减少促炎因子的产生、促进                          活 Akt 信号通路增加 TJ 蛋白（claudin-1 和 occludin）mRNA
           调节性 T 细胞的发育，进而保护宿主的肠道免疫系统                 ［7］ 。本    的表达来增强肠机械屏障功能          ［19］ 。
           文针对 L.reuteri 的生物学特性、L.reuteri 对肠屏障功能的影响                综上所述，L.reuteri 一方面可通过直接黏附于肠上皮细胞
           及可能机制进行综述。                                          来降低细胞旁通透性，减少肠道菌群的移位；另一方面可通
           1 L.reuteri 的生物学特性                                  过刺激肠上皮细胞以及 TJ 蛋白的增殖改善肠机械屏障功能。
               L.reuteri 是乳酸杆菌属的革兰阳性兼性厌氧菌，最早于                  2.2 L.reuteri 对肠化学屏障的调节作用 肠化学屏障由消化液
           1962 年被分离出来   ［8］ ，其是一种末端呈圆形的略微不规则的                 中的抑菌物质、杯状细胞分泌的黏液以及 Paneth 细胞分泌的
           弯曲杆菌   ［9］ 。L.reuteri 广泛存在于人类和脊椎动物的胃肠道，             抗菌相关蛋白（例如黏蛋白和抗菌肽）组成               ［20-21］ ，屏障中的
           其在肠道中具有很强的黏附性，常定殖于近端消化道的肠上                          抑菌物质和抗菌相关蛋白可在特定部位发挥抑菌效能，保护
           皮细胞之上。由于肠上皮细胞是肠屏障的主要构成                 ［10］ ，也就     肠道免受病原菌感染；该屏障的黏液层对于限制上皮细胞与
           意味着肠屏障比其他组织更容易直接接触到 L.reuteri。L.reuteri             肠腔内的细菌直接接触至关重要。研究表明，L.reuteri 可通过
           主要代谢产物有罗伊菌素、乳酸、醋酸、乙醇和罗伊环素等                          促进抗菌物质产生以及黏蛋白的表达，加强肠免疫屏障的防
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           抗菌物质   ［9］ ，且前期研究已证实 L.reuteri 还可通过增加肠道             御功能。XIE 等   ［22］ 研究发现给予 3 日龄仔鸡连续口服 7 d 10
           中丁酸的含量     ［11］ 和促进色氨酸代谢物的产生        ［12］ ，在宿主肠      CFU/d 的 L.reuteri 22 后，结果显示 Notch 信号通路被显著抑
           道中发挥免疫调节的作用         ［13-14］ 。因此，了解 L.reuteri 对肠屏    制，故诱导了肠道干细胞分化为具有增加黏蛋白 2（mucin 2，
           障功能的调控作用对肠屏障功能障碍相关疾病的治疗和预防                          Muc-2）表达特性的杯状细胞，另外还显著上调了溶菌酶 1
           意义重大。                                               （lysozyme 1，Lyz1）的 mRNA 表达。另有研究也发现，给予
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           2 L.reuteri 对肠屏障的调节作用                               3 日龄新生仔猪口服 5 d 10  CFU/d L.reuteri 后，可促进仔猪空
           2.1 L.reuteri 对肠机械屏障的调节作用 肠机械屏障主要                   肠中的肠道干细胞分化为杯状细胞与 Paneth 细胞，这些细胞
           由肠上皮细胞覆盖组成，细胞间通过黏附连接（adherens                       的增殖显著上调了肠道黏液中 Muc-2、Lyz1、β- 防御素 1 以
           junctions，AJ）和紧密连接（tight junction，TJ）相连，被认          及抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs） mRNA 的表达 ［13］ ，
           为是肠道旁细胞通透性最重要的决定因素                 ［15］ 。L.reuteri 对  从而增强了肠化学屏障功能。此外，田志梅等            ［23］ 研究结果显示，
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           肠机械屏障的调节作用可通过直接影响和间接影响实现。研                          给予 21 日龄断奶仔猪口服添加 10  CFU/kg 的 L.reuteri 饲料后，
           究发现，L.reuteri 胞外存在大量脂磷壁酸（lipoteichoic acid，         其胃蛋白酶表达上调，该机制可能为乳杆菌通过降低胃肠 pH
           LTA）、黏液结合蛋白（mucus-binding protein，Mub）等黏附素。         值而促进了蛋白酶等消化酶的产生，且酸性环境和消化酶的
           这些特异结构使得 L.reuteri 可黏附于回肠的黏液以及上皮细胞                  产生在一定程度上可抑制或杀灭病原体，保护肠屏障不被病
           之上，并且定殖到宿主胃肠道后形成生物膜，直接加固肠屏                          原体攻击，保护肠化学屏障。
           障，有效减少共生菌的肠外转移。除此之外，L.reuteri 还可通                       综上所述，L.reuteri 可以通过促进抗菌物质产生以及降低
           过刺激促肠上皮细胞以及 TJ 蛋白相关生长因子的表达，间接                       胃肠 pH 值抑制病原微生物的生长。
           调控肠机械屏障。WU 等        ［16］ 研究发现，Wnt/β-catenin 信号      2.3 L.reuteri 对肠微生物屏障的影响 微生物群在哺乳动物的
           在健康成年人组织中的功能是维持干细胞壁龛，并在小肠隐                          肠道中定殖，形成了肠微生物屏障，这种微生物生态系统对维
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           窝底部表达最高。利用每孔 10  CFU 的 L.reuteri D8 处理由脂            持肠道健康起着重要作用         ［24］ 。XIE 等 ［25］ 研究结果显示，使
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           多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的小鼠肠上皮细胞损伤              用 10  CFU/d 的 L.reuteri 干预大肠埃希菌诱导的腹泻仔猪 21 d
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