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           后，在门水平上，肠道益生菌如厚壁菌的比例增加，且有害                          ILA）等，这些物质可充当 AhR 配体激活 AhR 信号通路，将
                                                                             +
           菌如拟杆菌、变形菌和梭杆菌的比例降低；在属水平上，益                          肠固有层内的 CD 4  T 细胞重新编程为免疫调节 T 细胞，改善
           生菌如乳酸杆菌的相对比例有所提高，而致病菌如埃希菌、                          炎症性肠病小鼠的肠屏障功能障碍。另一体外实验发现，将
           志贺菌、梭杆菌和普雷沃菌等的相对比例有所降低。值得一                          10 μg 的 L.reuteri CO21 裂解液预处理 4 h 后可减轻由 LPS 诱
           提的是，厚壁菌已被证实是产丁酸的主要菌群，可通过拮抗                          导的 IPEC-J2 细胞炎症，其机制可能为 L.reuteri CO21 通过抑
           核转录因子 κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号抑制          制 Toll 样受体 4（Toll-like receptors 4，TLR4）介导的 NF-κB
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           肠道炎症。另一项研究也发现，使用 10  CFU/d 的 L.reuteri              信号通路，并抑制其下游炎性因子如 IL-1β、IL-12、IL-6 和
           I5007 喂养葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠 14 d 后，                 TNF-α 的表达，上调 IL-10 的表达，以减轻由 LPS 诱导的
           小鼠肠道中致病菌埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属的丰度降                          IPEC-J2 细胞炎症  ［25］ 。
           低，结肠屏障的渗漏、黏膜溃疡、上皮水肿和炎症细胞浸润                              综上所述，L.reuteri 可以促进免疫细胞因子的产生，并通
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           有 效减 轻  ［14］ 。 此 外，HE 等 ［26］ 利 用 10  CFU/d 的 L.reuteri   过调控肠道菌群代谢产物激活 AhR、NF-κB 等信号通路，刺
           DSM17938 干预实验性自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠 20 d 后，                 激其下游抗炎相关蛋白的表达，进而增强肠免疫功能。
           小鼠肠道中微生物群的 β 多样性增加，且有益菌群如双歧杆                            以上研究表明，L.reuteri 在改善受损肠屏障功能方面表现
           菌、普雷沃菌和乳杆菌的相对丰度得到有效改善，平衡了肠                          出独特的优势和巨大的潜力，其机制可能为：首先，L.reuteri
           道菌群。                                                通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路促进肠干细胞增殖分化为
               综上所述，L.reuteri 可显著改变肠道微生物群的组成和丰                 肠上皮细胞，并通过激活 Akt 信号通路促进 TJ 蛋白的产生，
           度，促进有益菌群的增殖，减少有害菌群的增殖，进而使肠                          修复机械屏障；其次，通过抑制 Notch 信号通路以诱导肠道干
           微生物屏障得到改善。                                          细胞分化为杯状细胞与 Paneth 细胞，促进 Muc-2、Lyz1、β- 防
           2.4 L.reuteri 对肠免疫屏障的调节作用 肠免疫屏障主要包括                 御素 1 以及 AMPs 等抗菌物质的表达，保护化学屏障；再次，
           肠黏膜固有层中的免疫细胞（如树突细胞、驻留巨噬细胞、                          通过促进 sIgA 的产生以及将肠道中的色氨酸转化为 AhR 配
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           B 细胞和 T 细胞）和肠道相关淋巴组织。肠道免疫系统可产                       体激动剂，激活 AhR 信号通路将 CD 4  T 细胞重新编程为免疫
           生分泌型免疫球蛋白 A（secretory immunoglobulin A，sIgA）、       调节 T 细胞，增强肠道免疫力；最后，通过平衡肠道菌群促
           IL 等因子 ［27］ 。L.reuteri 能通过刺激相关淋巴组织促进免疫细             进丁酸盐的产生和 GPR109A 的激活，抑制 TLR4、PPARs 的
           胞因子的产生，并通过微生物代谢途径促进肠道中 AhR 配体                       激活，拮抗 NF-κB 信号通路，从而抑制促炎细胞因子 IL-
           和丁酸盐的产生，影响 AhR、NF-κB 的信号传导而调节炎性                     1β、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ 的表达，上调抑
           因子，加强肠免疫屏障。研究发现，L.reuteri 通过调节大鼠回                   炎细胞因子 IL-10、IL-18、TGF-β 的表达，改善肠道炎症，
           肠集合淋巴结（peyer's patch）中树突细胞的功能，刺激 B 淋                加固免疫屏障与微生物屏障（图 1）。
           巴细胞产生 sIgA，此外，其还通过调节肠道微生物群和乳杆                       3 小结
           菌的多样性，预防肠道炎症          ［28-29］ 。WANG 等 ［13］ 研究发现，        综上所述，L.reuteri 可通过修复肠道完整性、恢复黏膜层
                                                     +
           使用 L.reuteriD8 饲喂日龄仔猪 5d 后，仔猪空肠中 CD 3  T 细胞         厚度、重建细菌稳态和平衡炎性因子等途径来调节受损的肠
           数量和血清中 IgG 抗体、IL-4 水平显著上升，促进了 Th1 辅                 屏障。希波克拉底曾言：“所有疾病都起源于肠道”。近年
           助细胞产生 γ 干扰素（IFN-γ），而这些物质可调节肠道免                      来，肠道菌群及肠屏障领域越来越受关注，且大量研究提示
           疫系统，抵御病毒和细菌感染发生。WANG 等              ［14］ 研究发现，      从微生物角度出发可能是治疗各种肠道疾病的重要途径                   ［34-36］ 。
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           使用 10  CFU/d 的 L.reuteri I5007 喂养 DSS 诱导的结肠炎小鼠      L.reuteri 作为哺乳动物和脊椎动物肠道中最常见的乳酸菌已被
           14 d 后，产丁酸盐菌丰度增加，进而促进丁酸盐的产生。丁                       证实在动物体内可参与多种代谢途径，并通过这些代谢途径
           酸盐可结合并激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome                    调控肠屏障功能，从而保证机体健康。尽管在动物实验中得
           proliferators-activated receptors，PPARs），拮抗 NF-κB 信号  出 L.reuteri 具有较高的理论研究意义和应用价值，但其在临床
           通路，从而在肠道中产生抗炎作用，具体表现为可降低促炎                          中的应用范围还很局限，多集中于便秘、腹泻、婴儿肠绞痛、
           细胞因子干扰素 γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、                   幽门螺杆菌感染、牙周炎等疾病，且 L.reuteri 在实际应用中的
           IL-1β、IL-6、IL-8 的 mRNA 表达情况，上调 IL-10 和转化            最佳菌株、干预剂量、干预时间、用法（单用或联合其他菌
           生 长 因 子 β（Transforming growth factor-β，TGF-β） 的 表   种）等还尚不十分明确。因此，未来还需要设计大量多中心、
           达情况  ［30-31］ 。此外 SINGH 等 ［32］ 研究发现，L.reuteri 可通过    大样本的临床研究以明确 L.reuteri 对人体肠屏障功能障碍相关
           促进丁酸盐的产生刺激其下游靶基因 G 蛋白偶联受体 109A                      疾病的影响与作用。此外，要进一步探索 L.reuteri 改善肠屏障
           （G protein coupled receptor 109a，GPR109A）的表达，而丁酸    功能的调控途径和关键靶点，为肠屏障功能障碍相关疾病的
           可作为其配体直接激活该受体从而抑制 NF-κB 信号通路的                       预防、早期干预和治疗提供新思路。
           磷酸化，促进结肠巨噬细胞和树突细胞的抗炎作用，并使二                              作者贡献：岑秋宇提出研究选题方向，进行论文的构思
           者能够诱导调节性 T 细胞的分化和结肠上皮中 IL-18、IL-10                  与设计、文献及资料的整理，并撰写论文初稿；崔艳如负责
           的表达，并通过促进这些抗炎基因和免疫细胞的表达加强肠                          检索和汇总文献及资料；胡晓敏对初稿进行修订；庞日朝、
           免疫屏障。CERVANTES-BARRAGAN 等       ［33］ 在体外研究中发        张安仁负责论文的质量控制及审校，对论文整体负责；所有
           现，L.reuteri 释放的罗伊素和组胺可以将肠道中的色氨酸代谢                   作者确认了论文的最终稿。
           为吲哚衍生物如 IAld、吲哚 -3- 乳酸（indole-3-lactic acid，            本文无利益冲突。
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