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骨质疏松与认知障碍是中老年人群中的常见慢性病， 型包括 htau、淀粉样前体蛋白（APP）/ 早老素 1 突变体均表
也是世界范围内重要的公共卫生问题。在美国，每年约 现出低骨量。使用 htau 小鼠模型进行的研究显示，在广泛的
有 210 万骨质疏松性骨折患者，产生 203 亿美元的医疗开 htau 形成和记忆缺陷发作之前存在低骨量 ［18］ 。在过表达 β
销 ［1］ 。与此同时，骨折后 1 年内，老年人的死亡风险增加了 淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中（如
10~20% ［2］ 。中国骨质疏松性骨折的发病率逐年上升，预计 APPswe 和 APP/PS1ΔE9）出现了低骨量。APP 及其裂解片段
至 2050 年，中国骨质疏松性骨折将达 590 万例次，医疗费用 Aβ 不但可以在神经组织中表达，也可以在成骨细胞和破骨
高达 200 亿美元以上 ［3-4］ 。全球范围内被诊断为痴呆症的人 细胞中表达，且 Aβ 可直接损害成骨细胞增殖，增强破骨细
数预计将从 2018 年的 5 000 万例增加到 2050 年的 1.52 亿例， 胞活性。在机制上，Aβ 通过核因子 κB 抑制因子（IκB-α）
增幅可能将超过 200% ［5］ 。在中国，目前预计有 5 000 多万 降解、细胞外调节蛋白酶（ERK）磷酸化通路增强 RANKL 诱
认知障碍患者 ［6］ 。 导的破骨细胞活化。Wnt 信号通路是骨质疏松与认知障碍的
在老年人群中，骨质疏松与认知障碍共病患者很常见。 一个潜在共同发病机制的关键分子通路。在大脑中，Wnt 信
WHO 对共病的定义为“同时具有多种长期且需要复杂和持 号在神经元存活和突触连接形成中发挥作用，并已被报道在
续治疗的健康问题” ［7］ 。骨质疏松与认知障碍共病患者的身 认知障碍中发挥神经保护作用。在骨中，Wnt 信号通过典型（即
体功能更弱，生活质量更低，所需医疗开销更大，发生跌倒 Wnt/β-catenin）途径促进成骨细胞分化和骨量增加。Wnt 信
风险高，骨折风险高，因而发生伤残和死亡的风险更高 ［8］ 。 号通路功能缺失突变导致骨脆性增加、骨量减少 ［19-21］ 。htau
在过去 20 年里，通过有效防控，一些高收入的西方国家骨质 小鼠的临床前研究表明，低骨密度小鼠的大脑和骨骼中均存
疏松与认知障碍的共病发病率呈下降趋势 ［9］ 。而在我国，骨 在 Wnt 信号缺失 ［22-23］ 。髓系细胞上的触发受体 2 （TREM2）
质疏松与认知障碍发病的绝对数量随着人口寿命的增长而增 是典型 Wnt/β-catenin 通路的一个潜在激活因子，该通路可
加 ［10］ 。下面本文将从骨质疏松与认知障碍的共病机制、共病 能将骨和脑效应连接在一起。TREM2 在小胶质细胞和破骨细
临床危险因素及共病临床特征最新进展进行介绍，为探索骨 胞上表达，其在小胶质细胞上具有神经保护作用，在破骨细
质疏松与认知障碍共病新的风险因素提供思路，为有效预防 胞上可抑制破骨细胞的增殖 ［24］ 。TREM2 的纯合子功能缺失
和管理骨质疏松与认知障碍共病提供帮助。 突变与一种常染色体隐性形式的早发性痴呆相关，表现为骨
2 骨质疏松与认知障碍的关系 囊肿和随后的骨折，称为 Nasu-Hakola 病。荟萃分析显示，
2.1 共病机制 认识骨质疏松与认知障碍的共病机制离不开 TREM2 的杂合子罕见变异与认知障碍风险增加相关 ［25］ 。综
对骨代谢和神经代谢之间生理机制的了解。随着时间的推移， 上所述，这些研究为解决骨质疏松与认知障碍共病问题提供
为了适应外界环境，骨骼经历了不断的重塑，成年人类的骨 了一个共同的潜在临床干预靶目标。
骼几乎每 10 年就会完全更新一次。然而随着年龄的增长， 以 OCN 和骨桥蛋白（OPN）为代表的一些骨质疏松代谢
30 岁后破骨细胞活性增加，而成骨细胞活性降低，骨丢失发 标志物在认知障碍患者中表达增加。OCN 是一种可以调节大
生的速率约为每年 1% ［11］ 。骨重塑过程受内分泌、旁分泌、 脑发育和功能的骨源性激素。循环 OCN 与年龄呈负相关，提
机械调节，以及神经因素的影响。关于神经在调节骨重塑和 高血液中的 OCN 可改善老年小鼠的认知功能。最近，Karsenty
稳态中作用的研究始于瘦素，这是一种参与能量调节和代谢 的研究小组已经确定 G 蛋白耦联受体 158 （GPR 158）是大脑
的脂肪衍生激素。瘦素缺乏的小鼠（ob/ob 小鼠）被发现有高 中 OCN 的受体 ［26］ 。Sclerostin 是一种骨细胞特异性分泌糖蛋白，
骨量表型，令人惊讶的是，在下丘脑第三脑室中注入少量瘦 由 SOST 基因编码，可通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白 5 或
素可以挽救这种表型。很明显，连接大脑和骨骼的通路在能 6 （LRP5/6）结合调节 Wnt 信号通路。通过这种结合，SOST
量调节和骨骼代谢中起着关键作用 ［12］ 。自这一里程碑式的 阻止 Wnt 配体与 LRP5/6 及其共同受体 Frizzled 结合，导致骨
发现以来，试图了解这种骨脑界面的研究迅速扩大，交感神 形成减少，骨吸收增加，也同时影响大脑和认知障碍的病理
经系统（SNS）和副交感神经系统（PNS）现已被证明通过各 生理。OPN 被认为是通过将破骨细胞锚定在骨基质上来促进
种途径调节骨骼，包括瘦素、血清素、脂联素、昼夜节律基 骨吸收的，在绝经后妇女中，高血清 OPN 水平与低骨密度相
因、神经肽 Y、毒蕈碱受体、烟碱受体、β - 肾上腺素能受 关 ［27-29］ 。OPN 也是一种细胞因子，在炎症和损伤（包括神经
体和感觉神经支配 ［13］ 。神经可以通过神经递质 - 受体调节骨 元损伤）反应中表达上调。在轻度认知障碍进展为认知障碍
量 ［14］ ，心理压力或应激也可部分通过激活下丘脑 - 垂体 - 肾 的患者中，OPN 水平升高，提示 OPN 可能是神经炎症和认知
上腺（HPA）轴来调节骨量 ［15］ 。骨骼也可以调节大脑，骨钙 障碍早期临床阶段的标志物；有研究表明认知障碍受试者在
素（OCN）是一种成骨激素，通过抑制 PNS 来调节急性应激 疾病早期时，OPN 水平有更明显的升高 ［30-32］ 。
反应 ［16］ 。因此，骨脑轴对于骨骼代谢、神经支配和这些器官 2.2 共病临床危险因素 骨质疏松与认知障碍共病的共同危
之间的内分泌交互非常重要。 险因素包括衰老、全身炎症、抑郁、性别和缺乏体力活动。然而，
骨质疏松与认知障碍共病患者大脑和骨骼之间存在交叉 骨质流失与认知障碍之间的关系是复杂的，年龄等只是其中
的分子通路，认知障碍患者的主要遗传风险因素是载脂蛋白 的几个危险因素，其他危险因素还包括骨密度降低、使用糖
E （ApoE） 4 等位基因。ApoE 可促进成骨和抑制破骨，在维 皮质激素、遗传或环境因素等 ［33］ ，大量临床证据表明还存在
持骨量方面发挥着关键作用 ［17］ 。认知障碍的转基因小鼠模 其他临床危险因素。神经生理学的改变可导致骨生理学的改
