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           1.4 米托坦 米托坦通过抑制包括侧链裂解酶、                             例 CD 患者，分别使用 10 mg 或 30 mg 长效帕瑞肽每
           3β- 羟基类固醇脱氢酶、11β- 羟化酶、18- 羟化酶                       4 周肌肉注射 1 次，在治疗开始后的第 4 个月，如
           抑制孕烯醇酮、孕酮、皮质酮、醛固酮、17- 羟孕酮、                          UFC 高于 1.5 倍参考范围上限，则将 10 mg 组加量至
           皮质醇、雄烯二酮在内的多种类固醇合成酶的生成。                             30 mg，将 30 mg 组加量至 40 mg，两组患者在治疗第
           米托坦对肾上腺皮质有直接而持久的细胞毒作用                       ［3］ 。   7 个月 UFC 恢复至参考范围的比例分别为 41.9%
           其起效慢，药物半衰期（t 1/2 ）长，诱导 CYP3A4 介                     （31/74）和 40.8%（31/76），无论 UFC 是否完全控
           导的皮质醇快速失活，易导致肾上腺皮质功能不全，                             制，患者的体质指数（BMI）、体质量、腰围和生活
           需要皮质醇替代治疗          ［24］ 。大多数学者认为米托坦的                质量均得到明显改善，同时该研究还观察到肿瘤体积
           使用应仅限于肾上腺癌的治疗，目前米托坦很少单                              有一定程度缩小        ［30］ 。前两项研究的随访结果表明，
           独用于治疗 CD。2021 年版共识建议在大多数中心，                         部分 CD 患者的生化和临床缓解可以保持长达 3~5 年。
           米托坦很少作为 CD 的单药治疗（低质量，酌情推荐）。                         研究表明，1/3~2/3 的垂体 ACTH 肿瘤存在泛素特异
           1.5 依托咪酯 依托咪酯最初是作为麻醉剂被开发                            性蛋白酶 -8（uUSP8）突变         ［31-32］ ，与野生型肿瘤相
           应用于临床，由于可以迅速使皮质醇浓度正常化，因                             比，这些发生 USP8 基因突变的肿瘤细胞有 SSTR5
           而用于重症监护中，对于不适合立即行手术的严重高                             高表达   ［33］ 。由于帕瑞肽对 SSTR5 具有高亲和力，
           皮质醇血症患者的治疗           ［25］ ，可以作为其他药物治疗               2021 年版共识推荐，USP8 突变可能是预测帕瑞肽治
           和手术治疗中间的桥接           ［3］ ，使用过程中需要密切监                疗反应的潜在标志。另外，一项研究观察到长效帕瑞
           测其麻醉镇静作用。自 90 年代起即有研究将依托咪                           肽对双侧肾上腺切除术后的纳尔逊综合征（Nelson's
           酯应用于严重 CS 患者，提示小剂量（≤ 0.1 mg·kg                 -1   Syndrome）的 ACTH 水平具有抑制作用           ［34］ 。
              -1
           ·h ）依托咪酯对于严重 CS 患者的高皮质醇血症有                              此外，值得注意的是国际内分泌协会和垂体协会
           效 ［26］ 。静脉使用氢化可的松可避免依托咪酯所致的                         的最新指南均提示使用帕瑞肽治疗存在高血糖风险，
           肾上腺皮质功能不全。丙二醇制剂的依托咪酯最好                              这可能与帕瑞肽抑制胰岛素和肠促胰素分泌相关，
           通过中心静脉给药，以避免丙二醇所致的血栓静脉                              因此 2021 年版共识推荐使用胰高血糖素样肽（GLP-
           炎、疼痛、溶血和肾小管损伤等不良反应                    ［27］ 。2021    1）受体激动剂或二肽基肽酶 -4（DDP-4）抑制剂控
           年版共识建议依托咪酯可用于严重 CD 患者的静脉给                           制帕瑞肽治疗所致的血糖升高              ［35］ 。由于疗效和安全
           药（高质量，强烈推荐）。                                        性良好，美国 FDA 已于 2012-12-14 批准帕瑞肽用于
           2 作用于垂体生长抑素和多巴胺受体的药物                                治疗无法手术或术后未完全缓解的 CD 患者。
               生长抑素受体配体帕瑞肽和多巴胺受体激动剂卡                           2.2 卡麦角林 卡麦角林是一种多巴胺受体激动剂，
           麦角林可以用于治疗 CD 患者           ［3，5-6］ 。                 通过与 2 型多巴胺受体结合抑制 ACTH 分泌。一项
           2.1 帕瑞肽 自 1978 年相继出现多种生长抑素受体                        纳入 2003—2015 年的多中心回顾性研究提示，卡麦
           配体，可作用于体内多个器官，调节包括垂体、胰腺、                            角林单药治疗 CD 患者，剂量 0.5~6.0 mg/ 周，UFC
           胃肠等激素分泌       ［28］ 。帕瑞肽属于新一代生长抑素受                   12 个月的正常化率达 40%（21/53），其中 5 例出现
           体配体，对生长抑素受体（SSTR）5 和 SSTR1 有很                       肾上腺皮质功能不全，获得生化缓解的患者高皮质
           强的亲和力，而在分泌 ACTH 的垂体腺瘤中 SSTR5                        醇血症临床症状，如体质量、血糖控制、高血压等
           高表达，故有研究将帕瑞肽应用于 CD 患者的治疗                            得到改善，但在持续治疗超过 1 年的 CD 患者中，
           中 ［3］ 。                                             因药物失效和耐受不良造成的药物退出率达 28%
               一项 2006 年启动的包括美国、法国、德国、中国、                      （7/18）  ［36］ 。另一项使用卡麦角林治疗 CD 的观察
           加拿大、意大利等在内的全球多中心Ⅲ期临床随机对                             性研究显示，卡麦角林治疗 3 个月后 UFC 水平正常
           照研究共纳入 162 例 CD 患者，随机分组至皮下注射                        化率达 75%（15/20），但后续长期治疗中，UFC 维
           帕瑞肽 600 μg/ 次，2 次 /d 共 82 例，900 μg / 次，2            持的正常化率仅为 40%（8/20），其中 5 例出现药
           次 /d 共 80 例，治疗 6 个月后，两组皮质醇控制率分                      物逃逸现象，2 例因不能耐受而终止治疗，同时也观
           别为 15% 和 26%，多数患者的临床症状明显改善                 ［29］ 。   察到卡麦角林可使 20% 患者的肿瘤体积缩小                    ［37］ 。
           另一项 2011 年开始由全球 19 个国家包括 57 个医疗                     尽管卡麦角林尚未获批用于 CD 治疗，已有研究将卡
           机构参与的Ⅲ期临床随机对照研究中，共纳入 150                            麦角林用于治疗 CD 女性伴妊娠患者，由于在经蝶
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