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HFrEF 从 SGLT2 抑制剂获益的几种机制预计也会使心力衰竭 生增加，导致心脏效率（心脏作的外功 / 心脏耗氧量）降低 ［27］ 。
和较高 LVEF 的患者有所获益（如改善充盈压力和心室重构）， 这种心脏效率的降低不仅见于 HFrEF 患者中，而且还存在于
该数据来自正在进行的以 LVEF>40% 的心力衰竭患者为研究 伴有左心室肥大的 HFpEF 患者中 ［30］ 。
对象的 DELIVER 试验 ［18］ ，而且该获益还包括肾脏益处 ［19］ 。 3.4 抑制炎症 炎症是心力衰竭严重程度的重要因素，心
此外，SGLT2 抑制剂已被证明可以改善 LVEF ≥ 50% 的糖尿 力衰竭患者体内的促炎生物标志物升高与疾病的严重程度相
病患者的心脏舒张功能 ［20］ ，减少肥胖和减轻心外膜脂肪堆积 关 ［31］ 。心力衰竭和炎性标志物之间的这种关联在 HFrEF 和
或其有害脂肪因子的分泌 ［21］ ，在 LVEF 较高的情况下，还能 HFpEF 患者中均很明显 ［32］ 。炎性细胞因子不仅会引起内皮
改善内皮功能，减少与心力衰竭相关的炎性反应。 功能障碍，还可增加细胞外基质更替并加重纤维化程度。
由于多种原因，HFmrEF 的临床试验一直具有挑战性， SGLT2 抑制剂恩格列净 ［33］ 、卡格列净 ［34］ 、达格列净 ［35］ 均
包括难以确保纳入真正患有心力衰竭的患者，以及该疾病的 可减轻或改善糖尿病患者的炎症状况。SGLT2 抑制剂抗炎特
表型、生物学和可能的治疗异质性。LVEF 上升导致的益处下 性下降有可能减少与炎症相关的分子过程，例如细胞外基质
降是先前使用神经激素调节剂所特有的，还是 LVEF>40% 的 翻转和纤维化 ［36］ 。在心肌梗死大鼠心脏中，达格列净可以通
心力衰竭患者的普遍特征，仍需更多的临床试验来验证。 过抑制胶原蛋白合成而显示出明显的抗纤维化作用 ［36］ 。恩格
3 HFmrEF 患者使用 SGLT2 抑制剂获益的相关机制 列净还可显著减弱细胞介导的细胞外基质胶原蛋白的重塑 ［37］ 。
SGLT2 抑制剂对心血管疾病有显著益处，这些获益包括 SGLT2 抑制剂如何影响炎症过程尚不明确。使用 SGLT2 抑制
降低糖尿病 / 非糖尿病患者以及患 / 不患心力衰竭患者的心血 剂降低血糖水平可能会降低巨噬细胞的炎性反应，因为巨噬
管死亡和 HFH 发生率。获益机制是多因素且复杂的，具体机 细胞优先利用糖酵解产生的葡萄糖作为能量来源 ［38］ 。或者，
制尚不完全清楚。目前提出了几个潜在的机制来解释 SGLT2 SGLT2 抑制剂可以直接针对炎症途径，而不依赖于降糖本身。
抑制剂的心脏保护作用，包括以下几个方面。 3.5 减轻体质量 使用 SGLT2 抑制剂治疗后，肾脏排泄葡
3.1 降低血压 高血压是心力衰竭发展可改变的危险因素。 萄糖增多导致热量损失，其结果是当脂肪组织储存的脂肪酸
由于 SGLT2 抑制剂可降低血压 ［22］ ，因此提出 SGLT2 抑制剂 被动员起来时，体质量就会随之降低。临床研究显示，服用
在心力衰竭中的某些有益作用与降低血压有关。目前尚未了 SGLT2 抑制剂的患者体质量减轻 ［39］ 。虽然这种减肥作用可能
解 SGLT2 抑制剂抗高血压的确切机制，可能是由 SGLT2 抑制 有助于 SGLT2 抑制剂的有益效果，但也必须涉及其他机制，
剂的渗透和利尿作用介导的，与肾脏近曲小管中钠的重吸收 因为与 SGLT2 抑制剂相比，减肥策略在降低心力衰竭严重程
受到抑制有关。通过降低血压，SGLT2 抑制剂可以降低心脏 度方面疗效较差，因此这不太可能是观察到的心力衰竭益处
后负荷，从而改善心室动脉耦合和心脏效率，进而使衰竭的 的重要机制。例如，在 DAPA-HF 试验 ［40］ 中，虽然患者体
心脏受益。然而，SGLT2 抑制剂降低血压的作用很小，不可 质量减轻，但糖尿病患者的体质量减轻似乎更明显。此外，
能完全解释这些药物对心血管和肾脏的有益作用。此外，与 SGLT2 抑制剂对体质量减轻的影响是温和的，并随着时间推
其他心血管疾病的结果相比，预计血压降低对卒中发生率的 移而减弱，部分原因是由于机体激活了反调节机制（如增加
影响更大，但在 EMPA-REGOUTCOME 试验 ［4］ 中未观察到。 能量摄入）来尝试保持体质量的缘故 ［41］ 。
在 DAPA-HF 试验中，血压的降低相当温和，不太可能与失 3.6 改善血糖控制 尽管 SGLT2 抑制剂是有效的降糖药，但
败事件的大幅减少有关 ［23］ 。 对心力衰竭的功效可能与改善血糖本身无关。高血糖已被证
3.2 利尿作用 SGLT2 抑制剂已被证明可促进钠尿和葡萄糖 明是心血管疾病的弱风险因素 ［42］ 。另外，在治疗初期的快
尿，并且已提示由此产生的渗透性利尿效果可改善心力衰竭 速功效难以与降低葡萄糖的作用相协调。此外，CVOT 中血
的预后 ［24］ 。实际上，根据 EMPA-REGOUTCOME 试验 ［4］ 进 糖控制的差异很小（为确保实现试验的血糖平衡原则），试
行的调解分析表明，血液浓缩约占所观察到的心血管益处的 验的事后分析表明，A1c 的基线值或 A1c 的变化与使用任何
50%。单纯基于利尿很难解释 SGLT2 抑制剂的益处，因为其 SGLT2 抑制剂的任何治疗或修正均无关 ［42］ ，这一概念的确凿
他利尿策略本身并没有与心力衰竭研究中改善的事件减少相 证据来自 DAPA-HF 试验 ［43］ ，在该试验中，达格列净在糖尿
关。有研究者认为 SGLT2 抑制剂可能与经典利尿剂有所不同。 病患者和非糖尿病患者中的疗效完全一致。当用分数多项式
例如，一项比较达格列净与氢氯噻嗪的研究观察到达格列净 分析继续研究时，基线 A1c 值与达格列净降低 DAPA-HF 心
可降低血浆体积，增加红细胞质量，但未观察到氢氯噻嗪的 力衰竭和死亡率的疗效无关。
上述作用 ［25］ 。与环状利尿剂（布美他尼）相比，达格列净的 3.7 抑制交感神经系统 SGLT2 抑制剂可以在不增加心率的
组织内容量比血管内容量减少得更多 ［26］ 。由此，可以推测 情况下降低血压，间接地表明这些药物可能与交感神经系统
SGLT2 抑制剂可能在调节间质液体（与血管内容量）方面有 （SNS）活动减少有关。事实上，越来越多的数据表明，抑制
不同的作用，这可能限制了传统利尿剂对血管内容量收缩所 SGLT2 受体后可能导致交感神经活性降低，抑制棕色脂肪组
产生的反应性神经体液刺激。 织中去甲肾上腺素的转换，并减少酪氨酸羟化酶的产生 ［44］ 。
3.3 改善心脏能量代谢 衰竭的心脏伴随着能量代谢的剧烈 这些交感神经抑制效应似乎在糖尿病动物模型和肥胖（非糖
变化。随着心力衰竭的发展，线粒体的氧化代谢持续下降， 尿病）动物模型中均能观察到。也有研究推测，SGLT2 抑制
心脏将更加依赖糖酵解作为能量来源 ［27］ 。心脏衰竭时线粒体 剂降低 SNS 活性的作用可能继发于肾应激的减少，从而抑制
的葡萄糖氧化减少 ［28］ ，导致能量产生减少和心脏供血不足 ［29］ 。 肾传入交感神经的激活 ［45］ 。
衰竭心脏中糖酵解和葡萄糖氧化之间的解偶联还导致质子产 3.8 预防心脏不良重塑 心脏不良重塑是评估心力衰竭严
