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           抑制剂因优异的心血管保护作用广受关注，现已证明其可                           预防上。考虑到二级预防试验的事件发生率较高，可以预期
           降低伴 / 不伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的                       二级预防试验比一级预防试验有更高的统计学意义。其次，
           T2DM 患者的心力衰竭住院（HFH）和心血管死亡风险。现就                      入选周期分为两个阶段，如 2010 年初（恩格列净、卡格列
           HFmrEF 患者应用 SGLT2 抑制剂的研究进展予以综述。                     净）和 2015 年左右（达格列净，艾格列净）。总的来说，
           1 使用 SGLT2 抑制剂获益的相关证据                               在相对较晚的阶段进行的临床试验可能比早期阶段的临床试
               几项大型随机临床试验研究显示，T2DM 合并 ASCVD 或                  验具有更低的统计学意义。艾格列净的临床疗效有限可能是
           存在多种心血管风险因素的患者应用 SGLT2 抑制剂均有心肾                      由于 CVOT 之间的差异或 SGLT2 抑制剂之间的结构差异造成
           获益。本综述选出了 5 项 CVOT，总结了 SGLT2 抑制剂对伴 / 不              的 ［10］ 。然而，SGLT2 抑制剂（包括索格列净在内）均能显著
           伴有 ASCVD 的 T2DM 患者发生主要复合结局的影响。                      降低 T2DM 患者发生 HFH 的风险      ［11］ 。基于这些证据，2019
           1.1 恩格列净 第一个有 COVT 结果的 SGLT2 抑制剂是恩格                 年欧洲心脏病学会关于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指
           列净，即 2015 年结束的 EMPA-REG 试验      ［4］ 。这项研究招募         南将 SGLT2 抑制剂（恩格列净、卡格列净和达格列净）作为
           了 7 020 例确诊为 ASCVD（如冠状动脉或外周动脉疾病）的                   Ⅰ类推荐，以降低 T2DM 患者发生 HFH 的风险，证据水平为
           T2DM 患者，并随访了 3.1 年发现，包括心血管死亡、非致命                    A级 ［12］ 。
           性心肌梗死（MI）和非致命性卒中在内的主要复合结局发生                             尽管上述试验提供了有力的证据表明 SGLT2 抑制剂可以
           风险显著降低了 14%，这一临床益处主要是由心血管死亡率                        预防心力衰竭，但两个重要问题仍未得到解答。首先，这些
           降低 38% 所驱动。恩格列净对 MI 或卒中的临床效果是中性的，                   疗法是否也可以用于治疗普遍的心力衰竭；其次，在非糖尿
           因此其降低心血管死亡率似乎与 HFH 的减少密切相关，其对                       病的患者中是否也看到了这种益处。
           心血管死亡和 HFH 的益处是在治疗开始后早期发现的                ［5］ 。     2 使用 SGLT2 抑制剂获益拓展到 HFmrEF 患者中的相关
           1.2 卡格列净 2017 年发布结果的 CAVANS 试验          ［6］ 使用的     证据
           是卡格列净，对 10 142 例伴 / 不伴有 ASCVD（多个危险因素                    左心室射血分数（LVEF）保留或轻度降低（LVEF>40%）
           阳性）的 T2DM 患者进行了 3.6 年的随访发现，主要复合结局                   的患者占心力衰竭的比例较高，其不良结局与射血分数降低
           （包括心血管死亡、非致命性 MI 和非致命性卒中）发生风险                       的心力衰竭（HFrEF，LVEF ≤ 40%）患者类似，如死亡、住
           降低了 14%。卡格列净对每个独立的主要结局的临床效果均                        院和症状负担等，但仍缺乏有效的治疗措施。已有证据表明
           是中性的，使用卡格列净后仅 HFH 率显著降低。此外，卡格                       在 HFrEF 患者（LVEF ≤ 40%）中观察到的 SGLT2 抑制剂获
           列净将 HFH 或心血管死亡的复合结局发生风险降低了 22%。                     益可以扩展到 LVEF>40%〔HFmrEF（LVEF 为 41%~49%）和
           1.3 达格列净 发表于 2018 年使用达格列净的 DECLARE-                 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF ≥ 50%）〕的心
           TIMI 58 试 验 ［7］ ， 招 募 了 17 160 例 伴 / 不 伴 有 ASCVD 的  力衰竭患者    ［13］ 。达格列净在 DAPA-HF 试验     ［14］ 中的益处在
           T2DM 患者，并进行了 4.2 年的随访未发现包括心血管死亡、                    LVEF<40% 以下是相似的，而来自联合 SGLT1 和 SGLT2 抑制
           非致命性 MI 和非致命性卒中在内的主要复合结局发生风险显                       剂的 SOLOIST-WHF 试验数据，其中包括一项最近入院的糖
           著降低。但应注意的是，达格列净组与安慰剂组相比，心血                          尿病和 HFH 患者的数据，也表明对 LVEF>40% 的患者有潜在
           管死亡或因 HFH 的复合结局发生风险降低了 17%。                         益处 ［15］ 。然而，大多数在 HFrEF 患者中被证明有效的心力
           1.4 艾格列净 2020 年发布了使用艾格列净的 VERTIS-CV                 衰竭治疗方法，在 LVEF 较高的患者中无效或效果不明显，
           试验 ［8］ ，招募了 8 246 例确诊为 ASCVD 的糖尿病患者，并进              这表明随着 LVEF 上升到参考范围，获益有所减弱              ［16］ 。
           行了 3.5 年的随访发现，包括心血管死亡、非致命性 MI 和非                        HFpEF 的异质性已成为无法确定降低其发病率和死亡
           致命性卒中在内的主要复合结局发生风险并未显著降低。艾                          率的治疗方法的关键假设。虽然 HFrEF 也是一种异质性疾
           格列净对每个单独主要结局的临床影响均是中性的，仅 HFH                        病，但已证明其对治疗的反应更为同质，多个药物类别与发
           减少了 30%，而且艾格列净对降低心血管死亡或因 HFH 的复                     病率和死亡率的改善有关         ［17］ 。尽管 HFpEF 具有异质性，但
           合结局发生风险并不明显。                                        SGLT2 抑制剂可能对广谱 HFpEF 有益。充血和肾功能受损是
           1.5 索格列净 最新报告 CVOT 的 SGLT2 抑制剂是 SCORED              包括 HFpEF 在内的所有类型心力衰竭的特征，并且似乎均可
           试验中的索格列净      ［9］ 。该研究纳入了 10 584 例 T2DM 合并慢         以被 SGLT2 抑制剂改善。此外，慢性肾脏疾病是 HFpEF 不良
           性肾脏疾病患者（伴 / 不伴有 ASCVD），并随访了 1.3 年，                  结局的主要危险因素；因此，SGLT2 抑制剂很有可能通过改
           最终因资金不足而过早终止，主要终点事件改为试验期间心                          善肾功能使患者获益。SGLT2抑制剂还可以改善心脏舒张功能，
           血管死亡总数、HFH 和心力衰竭急诊就诊次数的复合结局。                        减少内脏脂肪（包括心外膜脂肪），降低动脉僵硬度，并可
           研究结果表明，主要复合结局发生风险明显降低了 26%。艾                        改善内皮功能和炎症，而这些均是 HFpEF 发病的重要机制。
           格列净的临床获益主要是由于 HFH 和心力衰竭急诊就诊总数                           LVEF>40% 的心力衰竭（HFpEF 和 HFmrEF）代表了大
           减少了 33%，但索格列净对心血管死亡的降低是中性的。                         部分没有明确指南指导治疗的患者，他们的需求未得到满足。
               尽管这些 CVOT 看起来很相似，但仍可以发现基线特征                     SGLT2 抑制剂是第一种用于治疗 LVEF>40% 的心力衰竭的非
           上的一些差异。首先，关于纳入标准，使用恩格列净和艾格                          神经激素调节剂类药物，可能在有效性和安全性方面均比以
           列净的试验纳入了确诊为 ASCVD 的 2 型糖尿病患者，并且仅                    前测试过的药物具有优势。虽然 HFrEF 患者可明显从血管扩
           关注二级预防。然而，使用卡格列净、达格列净的 CVOT 纳                       张剂类药物中获益，但对于 LVEF 较高的患者，外周血管扩张
           入了伴 / 不伴有 ASCVD 的 T2DM 患者，重点放在一级和二级                 获益可能较少，而更多的获益可能与血压降低相关。另一方面，
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