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           此婴幼儿期的肠道微生物定植与失调同包括哮喘在内的众多                          免疫球蛋白 A（IgA）抗体、防御素和溶菌酶的局部免疫活性，
           呼吸系统疾病的发生密切相关。此外，肠道菌群失调诱发肠                          这些免疫活性也受白介素 33（IL-33）、白介素 25（IL-25）
           道损伤及黏膜免疫功能失调，加速了哮喘的发生与发展。因                          和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的调节，后者刺激 Th2 型炎
           此，本文概述了哮喘儿童的肠道菌群特征和基于“肠 - 肺轴”                       症并促进哮喘发生。另一项相关研究证实了抗 TSLP 抗体能够
           的免疫调节机制，并探讨菌群精准化治疗哮喘在未来的应用                          抑制由上皮细胞驱动的 Th2 炎性反应，该抗体可使过敏原诱
           前景。                                                 导的支气管收缩减少，并降低呼出气一氧化氮（NO）水平和
           1 哮喘中的免疫调节依赖于肠道菌群                                   痰中嗜酸粒细胞的数量，上皮细胞还产生其他调节细胞因子，
               多项临床和基础研究已证实了肠上皮细胞和肠固有免疫                        如白介素 10（IL-10）和转化生长因子 β（TGF-β）             ［21］ 。
           细胞通过吸收内皮细胞的信号，形成局部细胞因子微环境，                          肠道菌群通过代谢 L- 酪氨酸使甲酚硫酸盐（PCS）水平升
           从而导致远端呼吸道免疫反应的改变             ［7-11］ 。儿童哮喘涉及先        高，该作用促进了表皮生长因子受体（EGFR）和 Toll 样受体
           天和获得性免疫反应，以下将具体阐述肠道菌群对儿童免疫                          4（TLR4）信号解偶联，从而减少了气道上皮细胞 CC 族趋化
           系统的影响及其与儿童哮喘的关系（图 1）。                               因子（CCL20）的产生，保护宿主抵抗过敏性气道炎症                 ［22］ 。
                                                               该研究提示肠道菌群代谢产物可作用于远端气道上皮细胞从
                                                               而减少过敏性哮喘反应。
                                                                   DCs 是先天免疫和获得性免疫之间的重要纽带，其影响
                                                               过敏性哮喘的发展。DCs 呈现给免疫系统的微生物片段可以
                                                               促进许多调节和适应性反应，包括 Th1、Th2 和 Th17 细胞通
                                                               路 ［23-24］ 。最近的研究证实了肺 DCs 在哮喘中的作用，DCs 可
                                                               以激活几种免疫细胞类型，如 T 淋巴细胞和固有淋巴样细胞
                                                               （ILCs），这些细胞能够提供针对共生菌的环境信号                ［25］ 。
                                                               1.3 “肠 - 肺轴”免疫细胞迁移依赖于微生物群 “肠 - 肺轴”
                                                               的通讯机制也涉及免疫细胞，如 2 型固有淋巴样细胞（ILC2）、
              注：Th2= 辅 助 型 T 淋 巴 细 胞 2，Th1= 辅 助 型 T 淋 巴 细 胞 1，  3 型固有淋巴样细胞（ILC3）和 Th17 细胞，通过血液循环从
           Th17=辅助型T淋巴细胞17，DCs=树突状细胞，ILCs=固有淋巴样细胞，                                                  ［26］
           IL-2= 白介素 2，IL-4= 白介素 4，IL-5= 白介素 5，IL-9= 白介素 9，    肠道直接迁移到呼吸道，参与哮喘的发病过程                     。研究表
           IL-10= 白介素 10，IL-13= 白介素 13，IL-25= 白介素 25，IL-33= 白  明，通过给一只小鼠腹腔注射细胞因子 IL-25，激活其肠道的
           介素 33，IFN-γ= 干扰素 γ，TNF-β= 肿瘤坏死因子 β，TSLP= 胸          炎症性 ILC2，将 ILC2 移植至正常小鼠体内可观察到 ILC2 细
           腺基质淋巴细胞生成素                                          胞向肺部迁移     ［26-27］ ，但若是小鼠在注射 IL-25 后服用抗生素
                    图 1 肠道微生物参与调节哮喘的免疫反应                       并感染巴西拟青霉（Penicillium），则迁移现象并不明显            ［27］ ，
              Figure 1 Gut microbiota regulate the immune response in asthma
                                                               该实验证实了免疫细胞迁移可以依赖于微生物群。免疫细胞
           1.1 肠道菌群调节 T 淋巴细胞群 T 淋巴细胞包括辅助型 T                    在肠道和肺部之间的转移可能会增强宿主抵抗感染的能力，
           淋巴细胞（Th 细胞）和调节性 T 淋巴细胞（Treg 细胞），具                   例如，肠道 DCs 调控表达白介素 22（IL-22）的 ILC3 迁移到
           有调节机体免疫活动、维持对自身抗原的耐受性以及阻碍自                          肺部并介导对炎症的保护，该过程需要依赖于肠道共生菌的
           身免疫性疾病发生发展的功效          ［12］ 。过敏性哮喘的慢性炎症多            参与 ［28］ 。然而，这样的串扰也可能在疾病中发生，因为 SFB
           由常见的、非致病性的过敏原产生的 Th2 型免疫反应增强所                       特异性 Th17 细胞带有双重 T 淋巴细胞抗原受体，一个是 SFB
           致 ［12-13］ ，且免疫球蛋白 E（IgE）水平升高      ［13-14］ 。Th2 细胞   特异性的，另一个是自身抗原特异性的，其迁移到呼吸道并
           产生的细胞因子白介素 4（IL-4）、白介素 5（IL-5）、白介                   且会促进肺部病理性损伤加重          ［29］ 。
           素 9（IL-9）等通过刺激 B 淋巴细胞产生嗜酸粒细胞和 IgE 抗                 2 肠道菌群代谢物参与免疫调节机制
           体，进而促进肥大细胞释放组胺、5- 羟色胺和白三烯，造成                        2.1 脂多糖或肽聚糖 具有表达模式识别受体（如 Toll 受
           支气管收缩及过敏反应        ［15］ 。Th1 细胞分泌的细胞因子白介素            体或核苷酸结合结构域、富含亮氨酸重复的受体）的宿主细
           2（IL-2）、干扰素 γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 β（TNF-β）                胞——可溶性肠道微生物代谢物肽聚糖或脂多糖（LPS），经
           等促进巨噬细胞介导的免疫应答过程              ［16］ 。研究表明，Th1/       循环运输是肠道微生物和呼吸系统沟通的主要方式。经抗生
           Th2 平衡及 Treg 细胞的免疫功能受肠道微生物的调节，如肠                    素干预的小鼠直肠内注射 LPS，可恢复其对流感病毒肺部感
           道分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）直接刺       染的免疫反应能力      ［30］ 。LPS 失活小鼠在尘螨中产生 Th2 细胞
           激 Th17 分化 ［17］ 、梭状芽孢杆菌（Clostridium spp.）参与诱导        反应的能力降低，这表明具备生物活性的 LPS 对哮喘具有预
           Treg 产生 ［18］ 、拟杆菌参与调节 Th1/Th2 平衡    ［19］ 。因此，从      防作用  ［31］ 。不过，当研究人员给耗尽肠道微生物群的小鼠肠
           肠道菌群入手对T淋巴细胞的免疫反应调节有助于缓解哮喘。                         内注射 LPS 时，这种预防作用就消失了            ［31］ 。这些实验反映
           1.2 肠道菌群调节气道上皮细胞和树突状细胞（DCs） 气                       了肠道微生物衍生的 LPS 影响呼吸道对过敏原反应的能力。
           道上皮细胞在协调先天和获得性免疫方面起着重要作用，而                          2.2 短链脂肪酸 经微生物群代谢产生的短链脂肪酸
           先天免疫和获得性免疫参与了哮喘的发展              ［20］ 。上皮细胞调控        （SCFAs），包括丁酸、丙酸和醋酸，释放至肠腔后，会在
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